Il glioblastoma è il tumore maligno cerebrale più aggressivo e più comune negli adulti. Attualmente viene trattato chirurgicamente, seguito da radioterapia e chemioterapia. La prognosi è scarsa anche con il trattamento. Una sfida nella conduzione di studi clinici sul tumore cerebrale è che può essere difficile rilevare gli effetti cellulari di nuovi agenti, poiché i ricercatori sono spesso limitati all’utilizzo di dati di imaging e sintomi dei pazienti.
Una ricerca clinica condotta dagli scienziati del Dana-Farber suggerisce che la combinazione di un nuovo agente chiamato navtemadlin con la chemioterapia che danneggia il DNA per il trattamento del glioblastoma, una forma di tumore al cervello, potrebbe aumentarne l’efficacia.
Navtemadlin è un inibitore di MDM2 che può aiutare a uccidere le cellule tumorali aumentando l’attività di p53, una proteina che controlla la crescita cellulare e induce la morte cellulare in risposta al danno al DNA. In esperimenti di laboratorio, i ricercatori hanno scoperto che navtemadlin era uno dei farmaci migliori per uccidere le cellule di glioblastoma con p53 intatto e non mutante.
Il lavoro è stato pubblicato su Science Translational Medicine.
In questo studio clinico, i pazienti hanno ricevuto navtemadlin, seguito da un intervento chirurgico per rimuovere il tessuto tumorale, consentendo ai ricercatori di vedere quanto bene il farmaco penetrava nel tumore e di comprenderne gli effetti sulle cellule cancerose. I ricercatori hanno scoperto che navtemadlin raggiungeva concentrazioni efficaci nel tumore e attivava il pathway p53, ma i tumori alla fine recidivavano.
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Il team ha quindi utilizzato campioni di tessuto di tre ricadute e di altri pazienti per creare modelli tumorali derivati dai pazienti. I ricercatori hanno testato una gamma di dosaggi e combinazioni di navtemadlin su questi modelli tumorali e hanno scoperto che combinare navtemadlin con altri chemioterapici che danneggiano il DNA, come il Temozolomide, potrebbe aumentare i tassi di morte delle cellule tumorali.
Spiegano gli autori:
“Navtemadlin ha indotto la morte parziale delle cellule tumorali come monoterapia e la combinazione con temozolomide ha migliorato l’apoptosi nelle neurosfere GBM risparmiando le cellule normali del midollo osseo in vitro. Abbiamo anche osservato una regolazione positiva dei geni di differenziazione degli oligodendrociti con il trattamento con navtemadlin e l’arricchimento delle cellule positive al fattore di trascrizione degli oligodendrociti 2 (OLIG2) alla recidiva, suggerendo un meccanismo inesplorato di tolleranza a navtemadlin nel GBM. Nel complesso, questi risultati hanno indicato che dosi clinicamente raggiungibili di navtemadlin esercitano effetti farmacodinamici sul GBM e suggeriscono che il trattamento combinato con temozolomide potrebbe essere una via per benefici di sopravvivenza più duraturi”.
Questo studio ha campionato i tumori in trattamento, consentendo ai ricercatori di comprenderne gli effetti in dettaglio e di condurre studi aggiuntivi per ottimizzare le strategie di trattamento. Questo studio suggerisce che una strategia di terapia combinata ha il potenziale per aumentare l’efficacia di navtemadlin e scongiurare la resistenza.