La vitamina D è il principale mediatore degli effetti benefici dell’esposizione al sole. Il corpo umano produce l’80%-90% della sua vitamina D tramite l’esposizione ai raggi UV e il 10%-20% proviene da nutrienti assorbiti nell’intestino tenue. Le fonti alimentari includono salmone, sgombro, anguilla, tonno, uova, latte, yogurt e funghi. La vitamina D viene metabolizzata nel fegato come vitamina D3 (colecalciferolo), con la 25-idrossivitamina D [25(OH)D] escreta dal rene. L’intestino tenue è l’organo che mostra la più alta espressione di recettori della vitamina D (VDR). Inoltre, la 1α , 25 -diidrossivitamina D3 [1,25(OH) 2D3 chiamata anche calcitriolo, il metabolita più attivo della vitamina D, ha molte importanti azioni omeostatiche. I livelli sierici di 25(OH)D formati in seguito all’esposizione alla luce solare non superano mai i 60 ng/mL. L’insufficienza di vitamina D è definita come un livello di 25(OH)D < 30 ng/mL, mentre la carenza è definita come < 20 ng/mL (valori < 10 ng/mL sono considerati estremamente bassi). Al contrario, un livello di 25(OH)D ≥ 80 ng/mL è definito come possibile tossicità.
La carenza di vitamina D è una pandemia e attualmente uno dei principali problemi di salute globale. La carenza di vitamina D colpisce più di 1 miliardo di bambini e adulti in tutto il mondo. Le donne incinte, le persone di colore (nere, ispaniche e chiunque abbia una maggiore pigmentazione della melanina della pelle), le persone obese e le persone che evitano l’esposizione diretta al sole sono ad alto rischio. La carenza di vitamina D è prevalente in Europa, Cina, India, Medio Oriente, Asia sud-orientale, America centrale e meridionale e Africa, dove gli alimenti non sono fortificati con vitamina D. Si stima che circa il 30% dei bambini e il 60% degli adulti in tutto il mondo siano carenti o insufficienti di vitamina D. La causa principale della carenza è la mancanza di sufficiente esposizione al sole. La colorazione della pelle e l’invecchiamento sono due fattori fisiologici primari alla base dei bassi livelli di produzione di vitamina D. Pochissimi alimenti contengono vitamina D come ingrediente naturale.
Nel resto di questo articolo, esamineremo il ruolo della vitamina D nel cancro del colon retto, così come i risultati degli studi clinici. Discuteremo anche di studi epidemiologici e di intervento sull’uomo, e possibili ragioni per cui le prove di un effetto dell’integrazione di vitamina D rimangono inconcludenti.
METABOLISMO DELLA VITAMINA D NEL CRC
Metabolismo del calcitriolo
Il calcitriolo ha molte importanti azioni omeostatiche nell’intestino tenue. Delle quattro forme di vitamina D (vitamina D3, vitamina D2 [ergocalciferolo], calcidiolo e calcitriolo), la vitamina D3 è prodotta quasi esclusivamente dopo l’esposizione alla luce solare, mentre la vitamina D2 è ottenuta dalle piante. Vengono trasportate al fegato e convertite in calcidiolo, la forma attiva della vitamina D nel corpo. Il calcidiolo è convertito in calcitriolo principalmente nel rene (Fig. 1).
Figura 1. Le quattro principali forme di vitamina D: vitamina D3 (colecalciferolo), vitamina D2 (ergocalciferolo), calcidiolo e calcitriolo.
Effetti del calcitriolo nel colon
Il ruolo fisiologico della vitamina D è la regolazione del metabolismo del calcio e del fosfato, che spiega la sua più ampia gamma di funzioni biologiche, inclusi potenziali effetti anti-neoplastici. Il calcitriolo, una forma biologicamente attiva della vitamina D, svolge un ruolo importante nel metabolismo del calcio e nella mineralizzazione ossea. I VDR sono altamente espressi nell’intestino, mediano le azioni biologiche del calcitriolo e svolgono un ruolo cruciale nella regolazione immunitaria, nella proliferazione e nell’omeostasi intestinale.
Il calcitriolo promuove la differenziazione delle cellule epiteliali per mantenere la barriera epiteliale intestinale. Contribuisce inoltre all’omeostasi intestinale esercitando effetti complessi sulle cellule immunitarie, inducendo l’espressione di enzimi detossificanti xenobiotici e regolando il microbiota intestinale. Nel CRC, il calcitriolo inibisce l’angiogenesi, la proliferazione e l’invasione delle cellule del carcinoma e le sensibilizza all’apoptosi.
La composizione del microbioma intestinale dei pazienti con cancro colorettale e delle persone sane è diversa. Il microbiota del colon umano ha molte specie di Bacteroidetes e Bifidobacterium, che possono avere ruoli benefici nel mantenimento della salute, mentre i pazienti con CRC hanno microbi intestinali associati alla malattia, come Parvimonas micra , Fusobacterium nucleatum , Porphyromonas e Bacteroides fragilis. In un modello murino, la carenza di vitamina D ha aggravato il deterioramento dell’enterite e del cancro intestinale, e queste condizioni sono migliorate dopo l’integrazione di vitamina D. Inoltre, la vitamina D svolge un ruolo nella regolazione dell’integrità della barriera del colon mediata dal batterio intestinale probiotico, Akkermansia muciniphila. Secondo una revisione sistematica di studi sull’uomo, l‘integrazione di vitamina D e/o un livello elevato di 25(OH)D inducono uno spostamento nella composizione batterica e possono influenzare la diversità delle specie. L’integrazione di vitamina D aumenta la regolazione dei phylum Firmicutes, Actinobacteria e Bacteroidetes e diminuisce la regolazione delle famiglie Veillonellaceae e Oscillospiraceae , nel phylum Firmicutes.
MECCANISMI DI AZIONE DELLA VITAMINA D NEL CRC
Il calcitriolo interferisce con la crescita e l’invasività delle cellule del carcinoma promuovendo la differenziazione delle cellule epiteliali; queste cellule agiscono come una barriera, interferiscono con la migrazione delle cellule del carcinoma attraverso la matrice extracellulare, mantengono l’omeostasi facilitando le normali risposte immunitarie e regolano la composizione del microbiota. Il calcitriolo promuove l’apoptosi regolando l’espressione dei geni correlati all’apoptosi. Il calcitriolo ha anche sovraregolato la differenziazione delle cellule del carcinoma del colon inducendo l’E-caderina e l’inibizione della segnalazione della β-catenina. Il calcitriolo agisce legandosi al VDR ad alta affinità, la cui espressione è aumentata nei polipi iperplastici durante le fasi iniziali della tumorigenesi, ma diminuisce nelle fasi successive della neoplasia.
Molti studi meccanicistici dimostrano che il calcitriolo inibisce la proliferazione e promuove la differenziazione epiteliale delle linee cellulari di carcinoma del colon umano che esprimono VDR. Un’azione chiave che sottolinea questo effetto è l’inibizione multilivello della segnalazione Wnt/β-catenina, la cui attivazione anomala nelle cellule epiteliali del colon innesca e promuove il CRC.
Regolazione del percorso di segnalazione Wnt
Il pathway Wnt/β-catenina è attivato principalmente durante lo sviluppo embrionale; tuttavia, contribuisce anche all’omeostasi di altri tessuti. Il pathway è attivato in modo anomalo in diversi carcinomi, incluso il CRC, ed è implicato nell’espressione di diversi geni che contribuiscono allo sviluppo e alla progressione della carcinogenesi. La vitamina D attiva inibisce la
Effetti antiangiogenici
Il VEGF è necessario per la formazione di nuovi vasi sanguigni necessari per la crescita e la disseminazione di tumori solidi. Il calcitriolo inibisce la trascrizione e l’espressione del fattore inducibile dall’ipossia-1 (HIF-1) e diminuisce l’espressione del VEGF. Il calcitriolo innesca effetti antiangiogenici attraverso la segnalazione NF-κB e le proteine nucleari si biforcano in headbox M1 (FOXM1) e Dickkopf 4 (DKK4). Inibisce anche l’interleuchina-8 (IL-8), un importante fattore angiogenico.
Effetti apoptoici
La vitamina D influenza l’apoptosi delle cellule CRC. Il calcitriolo sopprime l’espressione di proteine anti-apoptotiche come BCL-2, BAG1 e BCL-XL e induce l’espressione di proteine pro-apoptotiche BAX, BAK e BAD. Il calcitriolo facilita il rilascio del citocromo c dai mitocondri che porta all’attivazione delle caspasi 3 e 9. Il VDR epiteliale del colon inibisce l’apoptosi delle cellule epiteliali riducendo il modulatore dell’apoptosi sovraregolato da p53 (PUMA), un importante regolatore pro-apoptotico che protegge la barriera mucosa e riduce l’infiammazione.
Ruolo chemiopreventivo della vitamina D nel CRC
La vitamina D svolge un ruolo nella chemioprevenzione del CRC. Esercita effetti antiproliferativi nelle cellule del colon umano inducendo l’arresto del ciclo cellulare attraverso p21 WAF1 / CIP e p27 KIP ; ripristina la sensibilità alla segnalazione TGF-β, interferisce con la sintesi dei fattori di crescita, regola la differenziazione ed esercita effetti antitumorali inducendo l’apoptosi. L’assunzione di calcio riduce il rischio di CRC. La vitamina D esercita un effetto anti-infiammatorio interferendo con la sintesi delle prostaglandine, la segnalazione della chinasi attivata dallo stress e la produzione di citochine proinfiammatorie, oltre ad agire come un potente inibitore dell’angiogenesi indotta dalle cellule tumorali, inibendo la segnalazione della chinasi attivata dallo stress e inducendo la proteina chinasi attivata da mitogeni, tutti con un effetto antitumorale.
Figura 2. Effetti antitumorali mediati dalle vie di segnalazione della vitamina D.
RUOLO TERAPEUTICO DELLA VITAMINA D NEL RC
I numerosi effetti antitumorali della vitamina D suggeriscono che l’integrazione sarebbe efficace nel ridurre l’insorgenza, le dimensioni o la recidiva dei tumori. Tuttavia, molti studi dimostrano che l’integrazione con vitamina D non ha di per sé un effetto clinico statisticamente significativo. Lo studio VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL) non ha mostrato alcuna associazione tra l’integrazione di vitamina D e il rischio ridotto di adenoma colorettale (CRA) o polipi seghettati. Tuttavia, lo studio COLON (COlorectal cancer: Longitudinal, Observational study on Nutritional and lifestyle factors that may influence colorectal tumor recurrence, survival and quality of life) ha mostrato che l’integrazione con ≥ 50 nmol/L, associata a un elevato apporto di magnesio, ha ridotto la mortalità nei pazienti con CRC. MDL-811, una piccola molecola che attiva la sirtuina 6 (SIRT6) potenzia sinergicamente l‘effetto anti-CRC della vitamina D sia in vitro che in vivo. La metilazione del promotore della proteina secreta correlata a frizzled, un antagonista di Wnt, è diminuita nei pazienti che avevano livelli più elevati di vitamina D. Mantenere un’elevata concentrazione di vitamina D, quindi, può aumentare la risposta al trattamento neoadiuvante.
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CONCLUSIONE
Il tratto intestinale mostra la massima espressione di VDR. Inoltre, il calcitriolo, il metabolita più attivo della vitamina D, ha molte importanti azioni omeostatiche nell’intestino. Vari percorsi di segnalazione della vitamina D possono suscitare effetti chemiopreventivi e terapeutici contro il CRC. Studi epidemiologici suggeriscono che la carenza di vitamina D aumenta l’incidenza del CRC e che ha un impatto negativo sulla sopravvivenza dei pazienti con CRC. Tuttavia, gli studi clinici che valutano i benefici dell’integrazione di vitamina D nel CRC non sono conclusivi; pertanto, sono necessari ulteriori studi per chiarire il ruolo della vitamina D nel CRC. Studi futuri dovrebbero anche esaminare potenziali influenze genetiche sugli effetti dell’integrazione di vitamina D (incluso il metabolismo della vitamina D, l’espressione del recettore della vitamina D e/o le proteine che legano la vitamina D); tali studi possono aiutare a identificare i pazienti con maggiori probabilità di trarre beneficio dagli integratori.
Fonte: NIH
