Miocardite fulminante-immagine credit public domain.
La miocardite è una malattia infiammatoria del cuore causata principalmente da infezioni virali, come il coxsackievirus B3 (CVB3), il parvovirus B19, l’adenovirus e il virus dell’influenza. Anche altri fattori eziologici, come batteri, protozoi e funghi, nonché tossine, farmaci e malattie immunitarie sistemiche, possono indurre miocardite. Negli ultimi anni, l’uso diffuso di farmaci antitumorali come gli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI) e la prevalenza del COVID-19 hanno contribuito a un aumento dell’incidenza e della mortalità per miocardite.
Sebbene la miocardite colpisca individui di tutte le età, è più comune nei bambini e nei giovani adulti sotto i 40 anni. La miocardite fulminante (FM) rappresenta la forma più grave di miocardite, caratterizzata da un esordio improvviso e da una rapida progressione verso la disfunzione cardiaca, che richiede supporto circolatorio inotropo e meccanico. Una grave infiammazione miocardica nella FM può causare cardiomiopatia dilatativa, aritmie maligne e morte cardiaca inaspettata.
Studi clinici multicentrici hanno riportato un tasso di mortalità ospedaliera o di trapianto cardiaco del 25,5% per i pazienti con FM, con un tasso di sopravvivenza a cinque anni inferiore al 50%. Il tasso di mortalità durante l’ospedalizzazione è ancora più alto nei casi pediatrici, raggiungendo il 48%. Sebbene un regime di trattamento completo basato sul supporto vitale abbia ridotto il rischio di morte ospedaliera nei pazienti con FM a meno del 5%, la prognosi a lungo termine rimane scarsa.
La patogenesi della FM coinvolge sia danni diretti mediati da virus sia lesioni mediate dal sistema immunitario, spesso definite “tempesta infiammatoria”. Si pensava che l’iperattivazione della risposta immunitaria in seguito a infezione virale svolgesse un ruolo fondamentale nello sviluppo della FM. Nel corso della malattia, si verifica una significativa infiltrazione infiammatoria nel cuore e un drastico aumento di una varietà di cellule immunitarie, in particolare macrofagi pro-infiammatori e cellule T. Tuttavia, i meccanismi immunitari dettagliati nella FM non sono stati chiariti. Studiare la FM pone delle sfide a causa del suo esordio improvviso, delle lesioni infiammatorie focali, della bassa sensibilità dei test diagnostici e della complessa interazione tra cellule immunitarie eterogenee e interazioni virali nei tessuti cardiaci. L’intricata rete di cellule immunitarie e cardiache, unita all’eterogeneità cellulare, spaziale e dinamica della FM, complica gli sforzi per chiarire la sua patogenesi molecolare.
Questa complessità si estende anche ai modelli animali, rendendo difficile determinare i ruoli e le reazioni delle cellule infette rispetto a quelle non infette nel cuore. Inoltre, la comprensione delle risposte immunitarie innate e adattive nella FM è limitata dagli attuali vincoli tecnologici. Una caratterizzazione completa e imparziale dei fenotipi cellulari, delle traiettorie di sviluppo e delle interazioni intercellulari nei tessuti cardiaci infiammati è essenziale per colmare queste lacune.
La trascrittomica a singola cellula è emersa come un potente strumento per sezionare la complessità delle composizioni cellulari e dell’espressione genica nelle malattie. Tuttavia, la mancanza di informazioni spaziali e analisi in più punti temporali durante la progressione della malattia limita la nostra comprensione dei meccanismi immunitari e delle interazioni cellula-cellula. La trascrittomica spaziale (ST), che fornisce una mappa spaziale ad alta risoluzione dell’espressione genica attraverso l’architettura dei tessuti, affronta queste limitazioni. L’analisi dell’espressione genica ad alta produttività e risoluzione spaziale si è dimostrata preziosa per svelare la complessità di varie malattie.
L‘analisi dell’espressione genica ad alta produttività e risoluzione spaziale si è dimostrata preziosa per svelare la complessità di varie malattie. Ad esempio, uno studio precedente ha identificato reti di interazione cellula-cellula spazialmente ristrette nella miocardite indotta da reovirus all’interno dell’ileo e dei tessuti cardiaci. Integrando la trascrittomica a singola cellula con la ST, i ricercatori possono ottenere una comprensione più completa dell’immunopatogenesi, in particolare delle dinamiche spaziali e temporali delle alterazioni cellulari durante la progressione della FM, identificando così potenziali bersagli terapeutici.
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Spiegano gli autori:
“In questo studio, abbiamo impiegato il sequenziamento integrato di RNA a singolo nucleo (snRNA-seq) e il sequenziamento omico a risoluzione migliorata spaziale (Stereo-seq) per esplorare l’eterogeneità cellulare e spaziale dei processi infiammatori miocardici nei topi FM in più intervalli di tempo dopo l’infezione, sia prima che dopo il trattamento. I nostri dati hanno illuminato il tropismo del virus nelle cellule cardiache, l’attivazione sequenziale delle cellule strutturali e immunitarie cardiache, le risposte immunitarie specifiche del tipo di cellula e i profili trascrizionali dei tipi di cellule coinvolti nel reclutamento delle cellule immunitarie circolanti e nella produzione di citochine infiammatorie. Questi risultati hanno rivelato i meccanismi immunitari alla base della ridotta funzionalità cardiaca e del danno ai cardiomiociti nella FM. Inoltre, abbiamo dimostrato i potenti effetti immunomodulatori delle immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), che hanno migliorato significativamente la funzionalità cardiaca nei pazienti con FM durante il trattamento clinico. Abbiamo anche scoperto nuovi meccanismi di azione delle IVIG, in particolare la loro capacità di sopprimere la morte dei cardiomiociti mediata dall’asse IFN-γ/ Spi1. Nel complesso, i nostri risultati hanno svelato interazioni cellulari spazialmente ristrette e risposte dell’ospite uniche per diversi tipi di cellule nella FM indotta da CVB3. I marcatori molecolari identificati in questo studio forniscono approfondimenti critici sui meccanismi sottostanti della FM, aprendo la strada allo sviluppo di nuove strategie terapeutiche”.
Fonte: Nature