Sclerosi laterale amiotrofica: rivelato il ruolo cruciale del sistema immunitario

I risultati suggeriscono che le cellule del sistema immunitario, in particolare due sottopopolazioni di cellule natural killer (NK), potrebbero svolgere un ruolo cruciale nello sviluppo e nella progressione di questa malattia neurodegenerativa.

La SLA è una condizione che causa la degenerazione progressiva dei motoneuroni, portando alla perdita della funzionalità muscolare e, alla fine, compromettendo funzioni vitali come la respirazione. Attualmente, non esiste ancora un trattamento curativo o una terapia sufficientemente efficace per arrestarne la progressione e la sopravvivenza media stimata dopo la diagnosi è compresa tra tre e cinque anni.

Prima analisi dettagliata del sistema immunitario nella SLA

Sebbene il ruolo del sistema immunitario fosse già stato dimostrato in malattie come l’Alzheimer, fino ad ora non era stato condotto uno studio altrettanto approfondito che ne confermasse l’importanza per la SLA.

“Si sospettava che potesse esserci una componente immunologica coinvolta nella malattia, ma non era stata dimostrata in modo approfondito a livello cellulare“, spiega il Dottor Oriol Dols, ricercatore del gruppo di Neurobiologia delle demenze e dell’Unità di memoria dell’IR Sant Pau, che ha coordinato lo studio.

Per affrontare questa sfida, sono stati reclutati 14 pazienti affetti da SLA sporadica, ovvero senza mutazioni genetiche note che spieghino la condizione (circa il 90% dei casi di SLA), e il loro profilo immunitario è stato confrontato con quello di 14 individui sani che hanno costituito il gruppo di controllo.

Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula, una tecnica che consente ai ricercatori di analizzare l’espressione genica nelle singole cellule, gli scienziati sono stati in grado di studiare una per una oltre 100.000 cellule immunitarie del sangue periferico, rilevando alterazioni cellulari e genetiche altamente specifiche in ciascuna sottopopolazione di linfociti, monociti e, in particolare, cellule NK.

Sottopopolazioni alterate di cellule NK

Le cellule NK sono note principalmente per il loro ruolo nella difesa contro le infezioni virali o le cellule tumorali. Tuttavia, questo studio ha mostrato un aumento anomalo di alcune sottopopolazioni di cellule NK nei pazienti affetti da SLA, che presentavano anche uno stato iperattivato.

“La scoperta fondamentale è che non solo aumentano le cellule NK in generale, ma ci sono anche due sottopopolazioni molto specifiche con implicazioni diverse nei pazienti sla“, osserva il Dott. Dols.

Una di queste sottopopolazioni sembra esercitare un effetto modulatorio su altre cellule immunitarie, come i linfociti T CD8 o CD4; l’altra è strettamente associata a processi neurodegenerativi, come dimostrato da una connessione con i livelli di neurofilamenti, un marcatore del danno neuronale. “Ciò suggerisce che queste cellule NK potrebbero influenzare direttamente il danno del motoneurone“, aggiunge il Dott. Dols.

Cambiamenti anche nei monociti e nei linfociti T

Oltre alle cellule NK, lo studio rivela alterazioni nelle sottopopolazioni di monociti e linfociti T CD8 con una maggiore capacità di presentazione dell’antigene. Nel complesso, ciò indica uno squilibrio globale del sistema immunitario che può contribuire a un ambiente neuroinfiammatorio e accelerare la morte dei motoneuroni.

“Sapere che il sistema immunitario periferico è coinvolto nella SLA apre nuove linee di ricerca: dalla ricerca di biomarcatori del sangue per facilitare una diagnosi precoce, alle terapie prospettiche mirate a queste sottopopolazioni specifiche”, afferma Esther Álvarez-Sánchez, anche lei ricercatrice presso il gruppo di Neurobiologia delle demenze e l’Unità di memoria dell’IR Sant Pau, nonché prima autrice dell’articolo.

Attualmente non esiste un farmaco approvato che moduli specificamente le cellule NK o i linfociti T nel contesto della SLA, quindi queste scoperte rappresentano un primo passo verso lo sviluppo di trattamenti più mirati e combinati.

Prossimi passi e impatto

Questo studio è stato condotto con la più grande coorte finora analizzata tramite sequenziamento di RNA a singola cellula nella SLA (14 pazienti e 14 controlli). I risultati statistici confermano la robustezza delle differenze immunitarie rilevate e il team sta già conducendo un follow-up longitudinale degli stessi pazienti un anno dopo per valutare come evolve il profilo immunitario.

Allo stesso modo, si stanno progettando esperimenti in vitro per combinare le cellule NK dei pazienti con i motoneuroni, per decifrare quali segnali specifici innescano l’iperattivazione di queste sottopopolazioni e come questi siano correlati alla morte neuronale.

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“È essenziale comprendere il meccanismo che spinge una parte del sistema immunitario a diventare ‘incontrollata’ e dobbiamo anche scoprire come modularlo senza compromettere le funzioni benefiche di queste cellule”, spiega il Dott. Dols.

Sebbene questo lavoro non si traduca immediatamente in una cura, l’identificazione delle principali sottopopolazioni immunitarie nella SLA rappresenta un promettente passo avanti.

“Così come nel cancro abbiamo imparato a regolare la risposta immunitaria per combattere i tumori, nella SLA ci stiamo muovendo verso l’idea di combinare terapie che affrontino sia la neurodegenerazione sia la risposta immunitaria alterata“, conclude il Dott. Dols.