Molti disturbi neurologici sono causati da mutazioni in geni che sono espressi in più tipi di cellule. Il motivo per cui il SNC è preferibilmente colpito in queste malattie è stato un enigma di lunga data. La leucodistrofia autosomica dominante (ADLD), un disturbo neurologico progressivo, fatale e ad esordio in età adulta, è una di queste malattie. I sintomi iniziano intorno alla quinta o sesta decade di vita con la patologia primaria che è una demielinizzazione diffusa del SNC, con pazienti che raramente vivono oltre i 75 anni.
Un team guidato dai genetisti della Facoltà di Salute Pubblica dell’Università di Pittsburgh ha dimostrato, per la prima volta, che un “silenziatore” genetico presente nel DNA spazzatura risparmia direttamente le persone da una malattia neurologica progressiva, devastante e fatale: leucodistrofia autosomica dominante (ADLD).
“La funzione dei silenziatori genici è stata compresa solo ora e, in questo caso, ci consente di dire ad alcuni pazienti a cui in precedenza sarebbe stata data una prognosi fatale che non moriranno di una malattia crudele e debilitante”, ha affermato l’autore senior dello studio Quasar Padiath, MBBS, Ph.D., Professore e Presidente del Dipartimento di genetica umana di Pitt Public Health. “La nostra scoperta spiega anche il mistero del perché una duplicazione genica espressa nella maggior parte delle cellule del corpo potrebbe causare una malattia che colpisce solo un tipo di cellula”.
L’ADLD è una malattia neurologica progressiva, fatale, che insorge in età adulta e colpisce alcune migliaia di pazienti in tutto il mondo. In precedenza, Padiath aveva identificato che le persone con ADLD hanno una copia extra del gene lamin B1. Ciò innesca la perdita di mielina, il materiale isolante attorno ai nervi che consente loro di condurre rapidamente gli impulsi. I sintomi, che includono debolezza muscolare, convulsioni e declino cognitivo, si presentano in genere intorno ai 40-50 anni.
La scoperta del “silenziatore” è stata fatta in seguito a una conversazione fortuita tra Padiath e un genetista in un ufficio vicino al Pitt Public Health.
“Il mio collega sapeva che stavo studiando il gene lamin B1 e mi ha detto che un suo collaboratore aveva un paziente con una duplicazione di quel gene, quindi mi ha chiesto di parlare con loro”, ha detto Padiath. “Immaginate: su circa 30.000 possibili geni umani, il paziente del suo collaboratore aveva una mutazione nell’unico gene che stavo studiando. Quel paziente ha iniziato l’intero studio“.
Padiath consultò il caso e scoprì che il paziente era portatore della mutazione che duplicava il gene lamin B1, ma non mostrava demielinizzazione o sintomi del disturbo. Poi trovò altre due famiglie con la mutazione, ma non con il disturbo.
Utilizzando sofisticati strumenti di genetica, tra cui l’editing genetico CRISPR, nuovi modelli di topi e approcci computazionali basati sull’intelligenza artificiale, Padiath e il suo team hanno identificato un elemento genetico nella regione non codificante o “DNA spazzatura”, del genoma. Hanno scoperto che l’elemento interagisce fisicamente con il gene della lamina B1 e ne silenzia l’espressione, ma solo in cellule specifiche del sistema nervoso centrale chiamate oligodendrociti. Tali cellule producono mielina.
Il silenziatore regola l’espressione del gene lamin B1 ed è presente in tutti gli individui con mielinizzazione normale. Le persone con ADLD hanno una duplicazione del gene lamin B1 senza il silenziatore, e ciò provoca demielinizzazione e sintomi della malattia. Ma un numero sconosciuto di persone che hanno la mutazione che causa la duplicazione del gene lamin B1 hanno anche una duplicazione del silenziatore, e non sviluppano mai la malattia.
“Non abbiamo modo di sapere esattamente quante persone vanno in giro con questa duplicazione genetica, ma non lo sappiamo perché hanno anche la duplicazione del silenziatore”, ha detto Padiath. “Lo scopriremmo solo se si sottoponessero a test genetici, potenzialmente per ragioni completamente estranee alle preoccupazioni sull’ADLD, e i risultati segnalassero che hanno la duplicazione“.
Se il test genetico di un paziente è positivo per ADLD, i consulenti genetici possono ora fare un ulteriore passaggio per vedere se hanno anche la duplicazione del silenziatore e, potenzialmente, rassicurarli che non svilupperanno una malattia sintomatica. Oltre a questo risultato immediato, Padiath afferma che la scoperta potrebbe avere implicazioni per una varietà di malattie demielinizzanti, come la sclerosi multipla.
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Questi risultati dimostrano che il semplice possesso di una copia extra di LMNB1 non è sufficiente a causare il fenotipo della malattia ADLD e che fattori aggiuntivi, come le dimensioni e l’orientamento della duplicazione, devono essere presi in considerazione quando si prevede la patogenicità delle duplicazioni di LMNB1 .
“I genetisti stanno solo ora iniziando a scoprire l’importanza del DNA spazzatura e a rivelare che può influenzare direttamente le regioni codificanti del genoma attraverso azioni di silenziamento e potenziamento“, ha affermato Padiath. “Questo ha il potenziale per portare a una migliore comprensione di una varietà di malattie genetiche rare e comuni e indicare la strada verso nuove terapie”.
Fonte:Nature Communications