Midollo osseo studio della University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science.
Nascosto nelle nostre ossa, il midollo sostiene la vita producendo miliardi di cellule del sangue ogni giorno, dai globuli rossi che trasportano l’ossigeno ai globuli bianchi che rafforzano il sistema immunitario. Questa funzione vitale è spesso interrotta nei pazienti oncologici sottoposti a chemioterapia o radioterapia, che possono danneggiare il midollo e portare a conteggi pericolosamente bassi di globuli bianchi, lasciando i pazienti vulnerabili alle infezioni.
Il nuovo chip consentirà esperimenti automatizzati e può essere collegato a modelli basati su chip di altri sistemi di organi, come i polmoni. Credito immagine: Dan Huh
Ora, i ricercatori della University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science (Penn Engineering), della Perelman School of Medicine (PSOM) e del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) hanno sviluppato una piattaforma che emula l’ambiente nativo del midollo osseo umano. Questa svolta risponde a un’esigenza critica nella scienza medica, poiché gli studi sugli animali spesso non riescono a replicare completamente le complessità del midollo osseo umano.
Imitare il midollo osseo umano
Il nuovo dispositivo del team è un piccolo chip di plastica le cui camere appositamente progettate sono riempite con cellule staminali del sangue umano e le cellule di supporto circostanti con cui interagiscono in un idrogel per imitare l’intricato processo di sviluppo del midollo osseo nell’embrione umano. Questa piattaforma di ispirazione biologica rende possibile la costruzione di tessuto di midollo umano vivente in grado di generare cellule del sangue umano funzionali e rilasciarle in terreni di coltura che scorrono in vasi sanguigni capillari ingegnerizzati.
Il midollo osseo su chip consente ai ricercatori di simulare e studiare gli effetti collaterali comuni dei trattamenti medici, come la radioterapia e la chemioterapia per i pazienti oncologici. Quando è collegato a un altro dispositivo, può persino modellare il modo in cui il midollo osseo comunica con altri organi, come i polmoni, per proteggerli da infezioni e altre condizioni potenzialmente letali.
Descritto in un nuovo articolo su Cell Stem Cell, il modello del midollo osseo e la dimostrazione della sua produzione su larga scala e automazione potrebbero apportare progressi in campi diversi come lo sviluppo di farmaci (abilitando uno screening preclinico automatizzato e ad alto rendimento della tossicità dei farmaci antitumorali sul midollo) e i viaggi spaziali (consentendo ai ricercatori di studiare gli effetti dell’esposizione prolungata alle radiazioni e alla microgravità sul sistema immunitario degli astronauti).
“Abbiamo fatto molta strada in termini di capacità di rigenerare tessuti umani in vitro e imitare le loro complesse funzioni, ma direi che questo sistema è probabilmente uno dei modelli di tessuto bioingegnerizzati più sofisticati sviluppati fino ad oggi”, afferma Dan Huh, Professore di bioingegneria e autore senior del documento. “Ad esempio, mostriamo per la prima volta in questo documento la fattibilità di creare modelli interconnessi di organi su chip del midollo umano e dei polmoni infetti da batteri per emulare il dialogo biochimico tra i due organi e l’intero processo di risposta immunitaria innata all’infezione, dal rapido rilascio di un gran numero di globuli bianchi dal midollo nel flusso sanguigno al loro traffico nelle vie aeree infette dove combattono l’infezione fagocitando le cellule batteriche”.
Origini extraterrestri
Il progetto è iniziato originariamente con l’obiettivo di studiare il sistema immunitario nello spazio. Quasi un decennio fa, Huh e G. Scott Worthen, medico curante al CHOP, Professore emerito di pediatria al PSOM e altro autore senior del documento, hanno proposto di sviluppare un modello di midollo osseo umano e di inviarlo alla Stazione Spaziale Internazionale (ISS). “Sulla base delle prove accumulate che mostrano un rischio aumentato di infezione negli astronauti in missioni prolungate, volevamo studiare come l’assenza di gravità influisce sul nostro sistema immunitario”, afferma Worthen. “La nostra ipotesi era che la microgravità potesse avere effetti negativi”.
Sfortunatamente, i ricercatori non hanno mai avuto la possibilità di condurre esperimenti in coppia, alcuni sulla Terra e altri sulla ISS, i cui risultati potessero confrontare. “Con nostra grande delusione, il regolatore di flusso del sistema cubelab necessario per sostenere i nostri modelli di tessuti ingegnerizzati è andato in cortocircuito durante la salita“, ricorda Huh. “E il secondo lancio è stato annullato a causa della pandemia”.
Tuttavia, il nuovo chip si è rivelato avere una vasta gamma di utilizzi. “Nonostante il fallimento dei nostri esperimenti spaziali proposti, lavorare a questo progetto è stata una delle esperienze più gratificanti della mia carriera di ricercatore. Trovo davvero entusiasmante che utilizzando questo sistema, siamo ora in grado di emulare alcune delle caratteristiche più essenziali del midollo umano e del nostro sistema immunitario. Credo che questa nuova tecnologia rappresenti un importante progresso che ci aprirà molte porte mentre continuiamo i nostri sforzi per sondare, comprendere e modulare il funzionamento interno dell’ematopoiesi umana e dell’immunità innata“, afferma Huh.
Prendere in prestito la ricetta della natura
Il midollo osseo è composto da diversi ingredienti principali. Questi includono cellule staminali ematopoietiche (HSC), che si differenziano nei numerosi tipi di cellule del sangue umano; cellule endoteliali, che costituiscono le pareti dei vasi sanguigni e cellule mesenchimali, che costruiscono e mantengono il tessuto connettivo del midollo.
In passato, i ricercatori hanno provato a combinare questi ingredienti, ma hanno fatto fatica a replicare la struttura e il comportamento del midollo umano reale. “Tutti gli organi del corpo umano sono complessi, ma l’inaccessibilità anatomica e le complessità biologiche uniche del midollo osseo umano hanno reso un compito arduo modellare e studiare la sua fisiologia in vitro“, afferma Huh.
La svolta fondamentale è stata quella di concentrarsi sulla replica del modo in cui gli embrioni umani sviluppano il midollo osseo. Nell’utero, la crescita del midollo osseo coinvolge molteplici processi sovrapposti, guidati da una manciata di tipi di cellule chiave, che si “auto-organizzano” in risposta ai segnali ambientali, formando infine colonie di cellule staminali in una fitta rete di vasi sanguigni che trasportano nuove cellule al resto del corpo.
Capire esattamente come coltivare i tipi di cellule necessari è toccato ad Andrei Georgescu (GEng’21), un ex studente di dottorato nel laboratorio di Huh che ora è CEO di Vivodyne, la startup che lui e Huh hanno co-fondato per commercializzare la tecnologia organ-on-a-chip . “Il principio di progettazione che dimostriamo in questo articolo è unico e diverso dagli approcci convenzionali in quanto si basa sulla capacità delle cellule staminali e progenitrici di auto-organizzarsi e auto-assemblarsi in tessuti complessi“, afferma Georgescu. “In altre parole, quando coltivate nell’ambiente ‘giusto’, quelle cellule possono trasformarsi in tessuti realistici con proprietà fisiologiche. Come spesso accade, trovare tali condizioni ha richiesto molto lavoro”.
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Verso il Santo Graal della terapia cellulare
Tra le principali scoperte di questo lavoro c’era che il chip del midollo non solo può produrre cellule del sangue, ma fornisce anche un ambiente favorevole al mantenimento delle cellule staminali emopoietiche e progenitrici per periodi prolungati. Ciò significa che il chip potrebbe potenzialmente aiutare i ricercatori a comprendere i segnali biologici e le condizioni necessarie per mantenere o persino espandere le cellule staminali emopoietiche isolate da donatori umani tramite costose procedure mediche invasive. “Data la rilevanza clinica del trapianto di cellule staminali emopoietiche per il trattamento di vari disturbi, esplorare l’utilità della nostra tecnologia per le terapie cellulari basate sulle HSC sarà un obiettivo importante del nostro lavoro futuro”, afferma Huh.
