La terapia genica potrebbe essere una soluzione unica per una rara malattia ossea, la ipofosfatasia.
Negli ultimi 10 anni, l’unico trattamento efficace per l’ipofosfatasia (HPP) è stata una terapia enzimatica sostitutiva, da somministrare tramite iniezioni da tre a sei volte alla settimana.
“È stato un successo enorme e si è dimostrato un trattamento salvavita”, ha affermato José Luis Millán, Ph.D., Professore programma di genetica umana presso Sanford Burnham Prebys. “Molti bambini che sono stati trattati altrimenti sarebbero morti poco dopo la nascita e ora possono guardare avanti a una lunga vita. Si tratta, tuttavia, di un trattamento molto invasivo. Alcuni pazienti hanno reazioni a iniezioni frequenti e interrompono il trattamento. Ciò ci ha motivati a trovare il passo successivo nel trattamento di questa malattia“.
L‘HPP, nota anche come malattia delle ossa molli, è una rara malattia ereditaria che causa uno sviluppo anomalo delle ossa e la perdita prematura dei denti. L’HPP varia in gravità. I casi più lievi espongono gli adulti colpiti a un rischio maggiore di fratture ossee. Le forme gravi della condizione causano una malattia pericolosa per la vita in circa uno su 100.000 nati vivi.
Attualmente, i pazienti vengono trattati con iniezioni di asfotase alfa, una forma mirata ai minerali dell’enzima mancante chiamato fosfatasi alcalina non specifica del tessuto (TNAP). Questa terapia approvata dalla FDA si basa su decenni di ricerca di Millán sull’enzima TNAP e sugli studi del suo laboratorio che dimostrano sicurezza ed efficacia precliniche.
“Riteniamo che la prossima evoluzione nel trattamento dell’HPP sarà una terapia genica in cui una singola dose iniettata fornirà ai pazienti un trattamento per tutta la vita“, ha affermato Millán.
In un articolo pubblicato sul Journal of Bone and Mineral Research, il team di Millán e i suoi collaboratori hanno dato ulteriore peso alle precedenti prove precliniche sulla sicurezza e l’efficacia di una terapia genica per l’HPP.
Un commento a questo studio è apparso anche sulla rivista Journal of Bone and Mineral Research.
Il nuovo studio si è concentrato su AAV8-TNAP-D10, un virus progettato non per causare malattie, ma piuttosto per fornire un gene in grado di produrre l’enzima TNAP mancante e invertire la malformazione di ossa e denti. Mentre la precedente ricerca nel laboratorio Millán aveva dimostrato la sicurezza e l’efficacia di questo approccio, la nuova indagine intende informare i futuri studi clinici includendo diversi dosaggi della terapia genica, test su topi maschi e femmine ed esami di forme di HPP a esordio precoce e tardivo.
“Abbiamo essenzialmente titolato il vettore virale per mostrare quale dose raggiunge l’efficacia senza causare effetti collaterali come accumuli di cristalli ossei in organi molli chiamati calcificazioni ectopiche“, ha affermato Millán. “I nostri dati forniscono un chiaro punto di partenza per le sperimentazioni cliniche”.
Il team di ricerca ha anche rivelato una scoperta inaspettata. Nei topi modellati per sviluppare HPP a esordio tardivo da adulti piuttosto che da neonati, la terapia genica è stata più efficace sui topi femmina e nelle femmine i miglioramenti nelle ossa e nei denti sono stati ottenuti con una dose inferiore del trattamento.
Gli scienziati hanno poi confrontato la posizione della nuova attività enzimatica stimolata dalla terapia genica. Nei topi femmina adulti con HPP a esordio tardivo, la maggiore quantità di attività si è verificata nel muscolo dell’arto, il sito di iniezione del vettore virale. Nei maschi, tuttavia, la maggiore attività è stata riscontrata nel fegato.
“Quando ho presentato i dati riguardanti questo dimorfismo sessuale all’American Society for Bone and Mineral Research di Toronto l’anno scorso, diversi medici hanno condiviso che questo fenomeno è noto nei topi, ma non si verifica nei primati non umani o negli esseri umani”, ha affermato Millán. “Non prevediamo di vederlo in futuri studi clinici, ma ora coloro che monitorano gli studi saranno consapevoli della possibilità”.
Con un’ampia ricerca preclinica ora consolidata nella letteratura scientifica, il passo successivo per Millán e i suoi collaboratori di lunga data, i dottori Takashi Shimada e Koichi Miyake della Nippon Medical School in Giappone, è quello di impegnarsi con un’azienda in grado di far progredire AAV8-TNAP-D10 negli studi clinici. Millán si concentra anche sulla ricerca futura per comprendere le complicazioni a lungo termine che i pazienti con HPP potrebbero incontrare nei prossimi decenni.
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“Abbiamo pazienti che ora avranno una lunga vita grazie alla sostituzione enzimatica e alle terapie future, ma siamo in grado solo di riparare la mineralizzazione scheletrica. Sappiamo che l’enzima mancante è espresso anche nel cervello, nel fegato, nei reni, nel sistema immunitario e altrove. Questo è ciò che mi occupa la mente in questo momento. Dobbiamo anticipare i problemi a lungo termine prima che accadano, così da essere preparati ad aiutare i pazienti con HPP per tutta la vita“.