Un team di ricerca ha rivelato che la proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 6 (IGFBP6) funge da potenziale bersaglio terapeutico per la soppressione dell’infiammazione endoteliale e dell’aterosclerosi.
Il loro lavoro è stato pubblicato su Nature Cardiovascular Research.
La malattia cardiovascolare aterosclerotica (ASCVD) causata dall’aterosclerosi è una delle principali cause di morte in tutto il mondo. L’infiammazione svolge un ruolo cruciale nell’insorgenza e nella progressione dell’ASCVD. Studi precedenti hanno dimostrato che il target del rischio infiammatorio residuo è fondamentale per il trattamento dell’aterosclerosi.
Ad esempio, un’analisi di Ridker e colleghi ha scoperto che il rischio infiammatorio residuo valutato da hs-CRP è un predittore migliore di futuri eventi cardiovascolari rispetto al rischio residuo di colesterolo. Pertanto, l’identificazione di nuovi target per l’infiammazione vascolare potrebbe offrire nuove speranze per il trattamento dell’ASCVD.
Utilizzando il database pubblico GEO, il team ha analizzato i set di dati di sequenziamento dell’RNA di pazienti esposti a terapia protettiva aterosclerotica (statine e flusso laminare) e i set di dati di espressione genica delle placche instabili di pazienti aterosclerotici. Hanno identificato l’IGFBP6 come una potenziale molecola correlata all’omeostasi vascolare. È noto che l’IGFBP6 svolge un ruolo cruciale nella regolazione del ciclo cellulare, della proliferazione e della migrazione. Tuttavia, il suo ruolo nell’omeostasi endoteliale e nell’aterosclerosi è rimasto poco chiaro.
In questo studio, il team ha scoperto che i livelli di IGFBP6 erano significativamente diminuiti nelle placche aterosclerotiche e nel siero di pazienti con malattia coronarica (CAD). L’abbattimento di IGFBP6 nelle cellule endoteliali ha aumentato l’espressione di molecole infiammatorie e l’adesione dei monociti. Nel frattempo, la sovraespressione di IGFBP6 ha invertito gli effetti pro-infiammatori indotti dal flusso disturbato (DF) e dal fattore di necrosi tumorale (TNF).
Ulteriori studi meccanicistici hanno rivelato che l’IGFBP6 è regolato a livello trascrizionale dal fattore 2 simile a Krüppel (KLF2) ed esercita i suoi effetti antinfiammatori tramite l’asse di segnalazione MVP (Major Vault Protein)-c-Jun N-terminal kinase (JNK)/fattore nucleare kappa B (NF-κB).
Spiegano gli autori:
“Oltre alla dislipidemia, l’infiammazione contribuisce allo sviluppo dell’aterosclerosi. Tuttavia, i fattori intrinseci che contrastano l’infiammazione vascolare e l’aterosclerosi rimangono scarsi. Qui identifichiamo la proteina legante il fattore di crescita insulino-simile 6 (IGFBP6) come una molecola associata all’omeostasi che frena l’infiammazione endoteliale e l’aterosclerosi. I livelli di IGFBP6 sono significativamente ridotti nelle arterie aterosclerotiche umane e nel siero dei pazienti. La riduzione di IGFBP6 nelle cellule endoteliali umane tramite siRNA aumenta l’espressione delle molecole infiammatorie e l’adesione dei monociti. Al contrario, gli effetti pro-infiammatori mediati dal flusso disturbato (DF) e dal fattore di necrosi tumorale (TNF) sono invertiti dalla sovraespressione di IGFBP6. Le indagini meccanicistiche rivelano inoltre che IGFBP6 esegue effetti antinfiammatori direttamente attraverso l’asse di segnalazione della proteina della volta maggiore (MVP)–chinasi N-terminale c-Jun (JNK)/fattore nucleare kappa B (NF-κB). Infine, i topi con deficit di IGFBP6 mostrano un aggravamento dell’aterosclerosi indotta dalla dieta e dal DF, mentre i topi con sovraespressione di IGFBP6 specifica per le cellule endoteliali sono protetti dall’aterosclerosi. Sulla base di queste scoperte, proponiamo che la riduzione dell’IGFBP6 endoteliale sia un fattore predisponente all’infiammazione vascolare e all’aterosclerosi, che può essere terapeuticamente mirato“.
Nei modelli animali, il knockout sistemico ed endoteliale-specifico dell’IGFBP6 ha esacerbato l’aterosclerosi indotta dalla dieta nei topi, mentre la sovraespressione endoteliale-specifica dell’IGFBP6 ha alleviato l’aterosclerosi. Sulla base di queste scoperte, i ricercatori hanno suggerito che la riduzione dell’IGFBP6 endoteliale è un fattore scatenante per l’infiammazione vascolare e l’aterosclerosi.
Questo studio rivela il ruolo e il meccanismo dell’IGFBP6 nella regolazione dell’infiammazione endoteliale e dell’aterosclerosi, rendendolo un promettente bersaglio terapeutico per il trattamento dell’ASCVD e delle malattie vascolari.
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Il team di ricerca è stato guidato dal Prof. Weng Jianping dell’Università di Scienza e Tecnologia della Cina (USTC) dell’Accademia Cinese delle Scienze (CAS).
Fonte:Nature Cardiovascular Research