Gli scienziati del Salk hanno scoperto che l’eliminazione della proteina BAAT che produce acido biliare e l’integrazione con l’ acido biliare UDCA possono regolare la crescita tumorale nei topi con cancro al fegato. Questa scoperta suggerisce che l integrazione di UDCA potrebbero offrire un modo rapido ed efficace per migliorare i risultati per i pazienti con cancro al fegato.
L’immunoterapia è un trattamento avanzato contro il cancro che sfrutta il sistema immunitario del paziente per colpire e distruggere i tumori. Ha migliorato significativamente i risultati per vari tumori, tra cui quelli del polmone, del rene e della vescica. Tuttavia, la sua efficacia contro il cancro al fegato è stata notevolmente limitata, un problema preoccupante dato che i tassi di cancro al fegato sono quasi triplicati negli ultimi 40 anni.
Per indagare sul perché l’immunoterapia sia meno efficace per il cancro al fegato, i ricercatori del Salk Institute hanno esaminato l’interazione tra il sistema immunitario e il fegato. I loro studi sui tumori al fegato nei topi e negli esseri umani hanno rivelato che alcuni acidi biliari nel fegato possono influenzare la funzione delle cellule T, le cellule immunitarie responsabili della lotta al cancro.
Scoperta del ruolo degli acidi biliari nel cancro al fegato
I ricercatori hanno identificato diversi acidi biliari epatici associati alla funzionalità compromessa delle cellule T e alla crescita tumorale, e sono stati in grado di fermare con successo la crescita tumorale e ridurre i tumori esistenti bloccandone la produzione. Hanno anche visto che uno specifico acido biliare, l’acido ursodesossicolico (UDCA), aveva un effetto positivo sull’attività delle cellule T nel fegato.
Infatti, aumentare i livelli di questo acido biliare è stato sufficiente a controllare la crescita del tumore nei topi con cancro al fegato. Poiché quest farnmamco è già disponibile in commercio e utilizzat per aiutare a curare altre malattie del fegato, i ricercatori sperano che l’UDCA possa essere incorporato nei piani di trattamento del cancro al fegato per rendere l’immunoterapia più efficace per questi pazienti.
I risultati, pubblicati su Science il 9 gennaio 2025, aiutano a spiegare perché le cellule immunitarie si comportano in modo diverso nei diversi ambienti tumorali e offrono diversi nuovi obiettivi molecolari per migliorare il trattamento del cancro al fegato e l’immunoterapia.
“In che modo le proprietà e i processi specifici degli organi influenzano la risposta immunitaria?“, chiede la Prof.ssa Susan Kaech, autrice senior dello studio e Direttrice del NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis del Salk. “I fegati hanno un ambiente particolarmente unico, ma non capivamo davvero come influenzasse le cellule immunitarie e cancerose. Studiando queste caratteristiche specifiche del fegato, abbiamo identificato diversi potenziali modi per regolare gli acidi biliari, migliorare le prestazioni delle cellule T e migliorare i risultati dei pazienti”.
Il ruolo complesso degli acidi biliari
Il fegato produce più di 100 diversi acidi biliari, che si muovono attraverso l’intestino dove svolgono ruoli importanti nella digestione. Affinché le cellule T combattano il cancro nel fegato, devono funzionare attorno a questi acidi biliari. Ricerche precedenti hanno dimostrato che un eccesso di acidi biliari può indicare una cattiva salute e aggravare il cancro, ma poiché la maggior parte degli studi non è riuscita a separare gli effetti di ogni singolo acido biliare, i loro ruoli specifici nel cancro sono rimasti poco chiari.
“Considerare come le prestazioni delle cellule T variano nei diversi organi, tessuti e tumori ci pone in un punto di osservazione privilegiato per cercare modi per ottimizzare il trattamento del cancro“, afferma Siva Karthik Varanasi, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Kaech e attuale Professore associato presso la University of Massachusetts Chan Medical School. “Adottando questo approccio unico, siamo in grado di vedere che gli acidi biliari nel fegato influenzano enormemente la capacità delle cellule T di svolgere il loro lavoro e quindi potrebbero essere un utile bersaglio terapeutico“.
Per esplorare le caratteristiche uniche dell’ambiente del tumore al fegato, il team di Salk ha prima catalogato quali acidi biliari erano presenti nelle biopsie del cancro al fegato umano. I ricercatori hanno scoperto che i campioni di tumore al fegato presentavano livelli elevati di acidi biliari coniugati, quindi si sono chiesti se questa classe di acidi biliari contribuisse direttamente allo sviluppo del cancro. Dopo aver rimosso una proteina chiamata BAAT che produce acidi biliari coniugati, hanno visto livelli di BAAT negli esseri umani con cancro al fegato migliorare la loro risposta alla riduzione del carico tumorale nei loro topi, un forte indicatore della regolazione dei’immunoterapia.
Successivamente, hanno separato 20 diversi acidi biliari per vedere i loro impatti individuali sulla salute delle cellule T. Gli acidi biliari primari hanno avuto scarso effetto, fatta eccezione per TCDCA, che ha indotto stress ossidativo, uno squilibrio molecolare che può portare a danni alle cellule e ai tessuti. Gli acidi biliari secondari sono stati molto più influenti, con due che hanno mostrato effetti particolarmente significativi: LCA e UDCA.
Potenziali applicazioni cliniche
LCA ha compromesso la funzione delle cellule T causando stress del reticolo endoplasmatico, in cui le cellule non riescono più a ripiegare e modificare correttamente le proteine. L’UDCA ha migliorato la funzione delle cellule T, promuovendo il reclutamento di cellule immunitarie nel fegato. Trattament cn UDCA è stato sufficiente a controllare la crescita del tumore nei topi con cancro al fegato, offrendo un approccio facilmente traducibile per aumentare l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti con cancro al fegato.
Questi risultati potrebbero plasmare il futuro del trattamento del cancro al fegato, dimostrando che la riduzione di BAAT e l’aumento di UDCA possono controllare la crescita del tumore e migliorare l’efficacia delle cellule T e dell’immunoterapia.
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“Siamo già un enorme passo avanti quando si tratta di tradurre le nostre scoperte in clinica, perché l’integrazione di UDCA è già utilizzata per trattare le malattie del fegato e potrebbe essere facilmente testata anche nel cancro al fegato“, afferma Kaech, che detiene anche la cattedra NOMIS al Salk. “Siamo davvero entusiasti di esplorare anche il ruolo del microbioma intestinale in tutto questo, poiché gli acidi biliari sono una parte importante di quel quadro: come possiamo manipolare i batteri “buoni” e “cattivi” nel microbioma per regolare ulteriormente i livelli di acidi biliari?
Come cambia il microbioma durante il cancro al fegato? I probiotici potrebbero essere un approccio terapeutico?”.
Il team è curioso di vedere se altre condizioni potrebbero essere trattate prendendo di mira BAAT. I ricercatori ritengono che la malattia epatica cronica e l’obesità possano trarre beneficio dalla stessa riduzione degli acidi biliari coniugati.