La tau è una proteina associata ai microtubuli che aiuta a stabilizzare la struttura dei neuroni, in particolare supportando i microtubuli, strutture cilindriche che contribuiscono alla motilità cellulare, al trasporto intracellulare e al mantenimento della forma di una cellula nel tempo. Mentre la tau ha un’importante funzione neurofisiologica, quando subisce cambiamenti patologici e si accumula nel cervello, si è scoperto che questa proteina contribuisce ad alcune malattie neurodegenerative, ampiamente definite tauopatie.
In particolare, ricerche passate hanno collegato i livelli di tau nei cervelli di pazienti a cui è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer e la demenza frontotemporale all’entità della loro disfunzione neuronale e neurodegenerazione. Mentre l’associazione tra accumulo anomalo di tau e neurodegenerazione è ben consolidata, i processi precisi che portano alla tossicità mediata da tau nei cervelli di pazienti a cui è stata diagnosticata una tauopatia non sono ancora del tutto compresi.
Uno dei motivi per cui scoprire questi processi si è rivelato difficile è che i metodi esistenti non consentono ai neuroscienziati di esaminarli in modo sicuro negli esseri umani viventi. Inoltre, finora sono mancati modelli animali che rispecchiassero da vicino l’inizio e la progressione delle tauopatie umane.
I ricercatori del RIKEN Center for Brain Science, del UK Dementia Research Institute presso l’University College di Londra e di altri Istituti hanno recentemente introdotto nuovi modelli di topi geneticamente modificati che esprimono versioni umanizzate di MAPT, un gene noto per codificare la proteina tau. Utilizzando questi modelli, delineati in un articolo pubblicato su Nature Neuroscience, i ricercatori hanno raccolto nuove informazioni che suggeriscono che un’alterazione nota come iperfosforilazione della tau svolge un ruolo chiave nelle fasi iniziali della patologia della tau.
“La patologia tau è un segno distintivo di numerose malattie neurodegenerative, tra cui la demenza frontotemporale e il morbo di Alzheimer“, hanno scritto Naoto Watamura, Martha S. Foiani e i loro colleghi nel loro articolo. “Tuttavia, la sequenza degli eventi e la forma di tau che conferisce tossicità non sono ancora chiare, in gran parte a causa della mancanza di modelli fisiologici di inizio e progressione della taupatia in cui testare le ipotesi. Abbiamo sviluppato una serie di topi mirati che esprimono mutazioni che causano demenza frontotemporale nel gene MAPT umanizzato per indagare le fasi iniziali della taupatia“.
L’iperfosforilazione della tau avviene quando i gruppi fosfato si legano alle molecole tau, alterandone e interrompendone il normale funzionamento. Watamura, Foiani e i loro colleghi hanno alterato geneticamente i cervelli dei topi per produrre cambiamenti patologici che assomigliano a quelli osservati negli esseri umani affetti da tauopatie. Hanno mutato i geni dei topi associati alla demenza frontotemporale, in particolare due linee del gene MAPT. Successivamente, hanno esaminato come l’iperfosforilazione della tau influenzasse i cambiamenti patologici nei topi.
“Le linee MAPT Int10+3G>A e MAPT S305N;Int10+3G>A mostrano abbondante tau iperfosforilata nell’ippocampo e nella corteccia entorinale, ma non sviluppano strutture fibrillari seed-competenti“, hanno scritto Watamura, Foiani e i loro colleghi. “L’accumulo di tau iperfosforilata è stato accompagnato da degenerazione dei neuriti, perdita di sinapsi vitali e indicatori di anomalie comportamentali”.
I ricercatori hanno osservato che la tau iperfosforilata si accumulava in regioni chiave del cervello dei topi, provocando una perdita di sinapsi e neurodegenerazione. Nel complesso, queste scoperte suggeriscono che l’iperfosforilazione della tau potrebbe svolgere un ruolo chiave nelle fasi iniziali delle tauopatie.
“I nostri risultati dimostrano che la tossicità neuronale può verificarsi in assenza di strutture fibrillari di ordine superiore e che l’iperfosforilazione della tau è probabilmente coinvolta nei primi eventi eziologici nelle tauopatie che mostrano uno squilibrio del rapporto isoforme”, hanno scritto i ricercatori.
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I risultati di questo studio recente e del modello di topo da esso introdotto potrebbero presto aprire la strada a ulteriori ricerche che esaminino il collegamento tra iperfosforilazione della tau e patologia tau precoce. Facendo nuova luce sui meccanismi precoci della malattia di Alzheimer, della demenza frontotemporale e di altre tauopatie, questi sforzi potrebbero aiutare a identificare promettenti obiettivi terapeutici per prevenire o rallentare la neurodegenerazione.
Fonte: Nature Neuroscience