L’autofagia, il processo mediante il quale le cellule riciclano i componenti danneggiati, è da tempo associata alla neuroprotezione. Tuttavia, i meccanismi precisi mediante i quali l’autofagia mantiene la salute del cervello sono rimasti elusivi.
Un team di ricercatori guidato dalla Dott.ssa Natalia Kononenko del CECAD Cluster of Excellence for Aging Research, in collaborazione con altre istituzioni dell’Università di Colonia, del Forschungszentrum Jülich e dell’Università di Losanna, ha scoperto che l’autofagia, tramite il suo attore fondamentale ATG5, garantisce la sopravvivenza neuronale regolando il metabolismo del glucosio nel cervello.
La scoperta è stata pubblicata su Nature Metabolism con il titolo “Il regolatore dell’autofagia ATG5 preserva la funzione cerebellare salvaguardandone l’attività glicolitica”.
Lo studio, condotto nell’ambito del Collaborative Research Centre 1451 “Meccanismi chiave del controllo motorio nella salute e nella malattia“, evidenzia il ruolo fondamentale dell’attore dell’autofagia ATG5 nelle cellule di Purkinje, neuroni essenziali per la coordinazione motoria.
Oltre alla sua funzione consolidata di riciclaggio dei rifiuti cellulari, ATG5 impedisce l’accumulo eccessivo di trasportatore di glucosio 2 (GLUT2) sulla superficie cellulare durante lo sviluppo del cervello. Questa regolazione mantiene bassa la glicolisi, il processo mediante il quale le cellule convertono il glucosio in energia, nelle cellule di Purkinje, proteggendole così dagli squilibri metabolici.
Gli scienziati hanno scoperto questo meccanismo utilizzando tecniche avanzate come l‘imaging PET, la multi-omica e la cinematica 3D e studiando topi privi di ATG5. Di conseguenza, si è accumulato GLUT2, il che ha portato a un aumento dell’assorbimento del glucosio, un’attività glicolitica alterata e la produzione di sottoprodotti metabolici tossici. Queste interruzioni hanno infine portato alla morte delle cellule di Purkinje e alla disfunzione dell’andatura motoria, sottolineando il ruolo critico dell’autofagia nel mantenimento della salute cerebellare.
“La nostra ricerca dimostra che l’autofagia non riguarda solo la rimozione di mitocondri danneggiati o aggregati proteici”, ha spiegato la prima autrice, la Dott. ssa Janine Tutas. “Nelle cellule di Purkinje, ATG5 regola attivamente i percorsi metabolici per prevenire la morte cellulare”.
Il Professor Dr. Kononenko ha aggiunto: “Questi risultati evidenziano i modi sofisticati in cui l’autofagia supporta la salute neuronale, oltre ai suoi ruoli tradizionali“.
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Spiegano gli autori:
“Le disfunzioni dell’autofagia, un meccanismo cellulare per la scomposizione dei componenti all’interno dei lisosomi, spesso portano alla neurodegenerazione. I meccanismi specifici alla base della vulnerabilità neuronale dovuta alla disfunzione dell’autofagia rimangono elusivi. Qui mostriamo che l’autofagia contribuisce alla sopravvivenza delle cellule di Purkinje (PC) cerebellari salvaguardandone l’attività glicolitica. Oltre al ruolo convenzionale di housekeeping, l’autofagia è anche coinvolta nella regolazione mediata da ATG5 dei livelli del trasportatore di glucosio 2 (GLUT2) durante la maturazione cerebellare. Le PC carenti di autofagia mostrano accumulo di GLUT2 sulla membrana plasmatica, insieme a un aumento dell’assorbimento del glucosio e alterazioni nella glicolisi. Identifichiamo l‘acido lisofosfatidico e la serina come intermedi glicolitici che innescano la morte delle PC e dimostriamo che l’eliminazione di GLUT2 nei topi carenti di ATG5 mitiga la neurodegenerazione delle PC e salva la loro andatura atassica. Nel complesso, questo lavoro rivela un meccanismo per regolare i livelli di GLUT2 nei neuroni e fornisce informazioni sul ruolo neuroprotettivo dell’autofagia attraverso il controllo dell’omeostasi del glucosio nel cervello“.
Secondo i ricercatori, la comprensione di questi meccanismi fornisce un quadro più chiaro di come il cervello combatte la neurodegenerazione, aprendo nuove possibilità per trattare condizioni come il morbo di Parkinson e l’Alzheimer, in cui sono comuni sia le disfunzioni metaboliche che quelle autofagiche. Sebbene questo meccanismo sia stato finora dimostrato solo nei topi, ulteriori studi esamineranno come l’autofagia regola il metabolismo sia nei modelli murini che in quelli umani di malattie neurodegenerative.
Fonte: Nature Metabolism