Cancro al fegato-Immagine artistica: uno scienziato che trasporta integratori, come l’UDCA, sale una scala verso un fegato contenente un tumore circondato da acido biliare. Credito: Salk Institute.
L‘immunoterapia è un approccio moderno al trattamento del cancro che utilizza il sistema immunitario del paziente per aiutare a combattere i tumori. Ha avuto un impatto incredibile sul trattamento dei tumori in molti sistemi di organi diversi, tra cui polmone, rene e vescica, ma per altri tumori, come il cancro al fegato, la terapia è stata molto meno efficace. Questa discrepanza è particolarmente preoccupante poiché i tassi di cancro al fegato sono quasi triplicati negli ultimi 40 anni.
Per capire perché l’immunoterapia potrebbe essere meno efficace nel trattamento del cancro al fegato, gli scienziati del Salk Institute hanno esaminato più da vicino il modo in cui interagiscono il sistema immunitario e il fegato. Mentre studiavano i tumori al fegato nei topi e negli esseri umani, hanno scoperto che alcuni acidi biliari nel fegato potrebbero influenzare l’attività delle cellule immunitarie che combattono il cancro, chiamate cellule T.
I ricercatori hanno identificato diversi acidi biliari epatici associati alla funzionalità compromessa delle cellule T e alla crescita tumorale e sono stati in grado di fermare con successo la crescita tumorale e ridurre i tumori esistenti bloccandone la produzione. Hanno anche visto che uno specifico acido biliare, l’acido ursodesossicolico (UDCA), aveva un effetto positivo sull’attività delle cellule T nel fegato.
Infatti, aumentare i livelli di questo acido biliare tramite integrazione alimentare è stato sufficiente a controllare la crescita del tumore nei topi con cancro al fegato. Poiché questi integratori sono già disponibili in commercio e utilizzati per aiutare a curare altre malattie del fegato, i ricercatori sperano che l’UDCA possa essere incorporato nei piani di trattamento del cancro al fegato per rendere l’immunoterapia più efficace per questi pazienti.
I risultati, pubblicati su Science, aiutano a spiegare perché le cellule immunitarie si comportano in modo diverso nei diversi ambienti tumorali e offrono diversi nuovi obiettivi molecolari per migliorare il trattamento del cancro al fegato e l’immunoterapia.
“In che modo le proprietà e i processi specifici degli organi influenzano la risposta immunitaria?“, chiede la Prf.ssa Susan Kaech, autrice senior dello studio e Direttrice del NOMIS Center for Immunobiology and Microbial Pathogenesis del Salk. “I fegati hanno un ambiente particolarmente unico, ma non capivamo davvero come influenzasse le cellule immunitarie e cancerose. Studiando queste caratteristiche specifiche del fegato, abbiamo identificato diversi potenziali modi per regolare gli acidi biliari, migliorare le prestazioni delle cellule T e migliorare i risultati dei pazienti”.
Il fegato produce più di 100 diversi acidi biliari, che si muovono attraverso l’intestino dove svolgono ruoli importanti nella digestione. Affinché le cellule T combattano il cancro nel fegato, devono funzionare attorno a questi acidi biliari. Ricerche precedenti hanno dimostrato che un eccesso di acidi biliari può indicare una cattiva salute e aggravare il cancro, ma poiché la maggior parte degli studi non è riuscita a separare gli effetti di ogni singolo acido biliare, i loro ruoli specifici nel cancro sono rimasti poco chiari.
“Considerare come le prestazioni delle cellule T variano nei diversi organi, tessuti e tumori ci pone in un punto di osservazione privilegiato per cercare modi per ottimizzare il trattamento del cancro“, afferma Siva Karthik Varanasi, ex ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Kaech e attuale Professore associato presso la University of Massachusetts Chan Medical School. “Adottando questo approccio unico, siamo in grado di vedere che gli acidi biliari nel fegato influenzano enormemente la capacità delle cellule T di svolgere il loro lavoro e quindi potrebbero essere un utile bersaglio terapeutico“.
Per esplorare le caratteristiche uniche dell’ambiente del tumore al fegato, il team di Salk ha prima catalogato quali acidi biliari erano presenti nelle biopsie del cancro al fegato umano. I ricercatori hanno scoperto che i campioni di tumore al fegato presentavano livelli elevati di acidi biliari coniugati, quindi si sono chiesti se questa classe di acidi biliari contribuisse direttamente allo sviluppo del cancro. Dopo aver rimosso una proteina chiamata BAAT che produce acidi biliari coniugati, hanno visto una riduzione del carico tumorale nei loro topi, un forte indicatore che la regolazione dei livelli di BAAT negli esseri umani con cancro al fegato può migliorare la loro risposta all’immunoterapia.
Successivamente, hanno separato 20 diversi acidi biliari per vedere i loro impatti individuali sulla salute delle cellule T. Gli acidi biliari primari hanno avuto scarso effetto, fatta eccezione per uno chiamato TCDCA, che ha indotto stress ossidativo, uno squilibrio molecolare che può portare a danni alle cellule e ai tessuti. Gli acidi biliari secondari sono stati molto più influenti, con due che hanno mostrato effetti particolarmente significativi: LCA e UDCA.
LCA ha compromesso la funzione delle cellule T causando stress del reticolo endoplasmatico, in cui le cellule non riescono più a ripiegare e modificare correttamente le proteine. L’UDCA ha migliorato la funzione delle cellule T, promuovendo il reclutamento di cellule immunitarie nel fegato. L’integrazione alimentare di UDCA è stata sufficiente a controllare la crescita del tumore nei topi con cancro al fegato, offrendo un approccio facilmente traducibile per aumentare l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti con cancro al fegato.
Questi risultati potrebbero plasmare il futuro del trattamento del cancro al fegato, dimostrando che la riduzione di BAAT e l’aumento di UDCA possono controllare la crescita del tumore e migliorare l’efficacia delle cellule T e dell’immunoterapia.
“Abbiamo già fatto un enorme passo avanti per quanto riguarda la trasposizione clinica delle nostre scoperte, perché l’integrazione di UDCA è già utilizzata per trattare le malattie del fegato e potrebbe essere facilmente testata anche nel cancro al fegato“, afferma Kaech, che detiene anche la cattedra NOMIS al Salk.
“Siamo davvero entusiasti di esplorare anche il ruolo del microbioma intestinale in tutto questo, poiché gli acidi biliari sono una parte importante di quel quadro: come possiamo manipolare i batteri “buoni” e “cattivi” nel microbioma per regolare ulteriormente i livelli di acidi biliari? Come cambia il microbioma durante il cancro al fegato? I probiotici potrebbero essere un approccio terapeutico?“, aggiunge.
Leggi anche:Cancro al fegato: danni al DNA e senescenza cellulare nello sviluppo
Oltre a esplorare manipolazioni dietetiche e del microbioma che potrebbero aiutare con il cancro al fegato, il team è curioso di vedere se altre condizioni potrebbero essere trattate prendendo di mira BAAT. Ritengono già che la malattia epatica cronica e l’obesità possano trarre beneficio dalla stessa riduzione degli acidi biliari coniugati.
Fonte:Science
