Cancro-Studio.
Presto inizierà la prima sperimentazione clinica di embrioni di pesce zebra che agiscono come “avatar” del cancro.
Gli oncologi possono prendere decisioni migliori sui trattamenti per il cancro se consultano i pesci? Uno studio clinico che inizierà questo mese in Portogallo mira a scoprirlo. Guidato dalla biologa dello sviluppo Rita Fior della Champalimaud Foundation, lo studio quinquennale è il primo studio randomizzato in cui i pazienti riceveranno farmaci che sono stati testati in precedenza su embrioni di pesce zebra impiantati con le cellule tumorali dei pazienti.
Studi retrospettivi hanno dimostrato che i cosiddetti avatar di pesce zebra avrebbero potuto identificare trattamenti di successo se fossero stati distribuiti in anticipo, e Fior e colleghi ora vogliono determinare se tale capacità può essere utile ai pazienti.
“Tutti cercano qualcosa di più predittivo” su come le terapie influenzeranno i tumori dei pazienti”, afferma il biologo Leonard Zon della Harvard Medical School, che non è collegato alla sperimentazione. Esiste già una serie di altri avatar del cancro, tra cui topi, moscerini della frutta e colture cellulari, tutti pensati per fungere da banchi di prova personalizzati per i trattamenti. Ma tutti hanno delle limitazioni. “Se il nuovo studio dimostra che i pesci hanno “un alto valore predittivo, la gente si scatenerà”, afferma Zon.
Le differenze nei tumori dei pazienti, caratteristiche come la genetica, il metabolismo e il potenziale di crescita, possono rendere la scelta del trattamento giusto un’esasperazione per gli oncologi. Poiché possono essere disponibili diverse opzioni pressoché equivalenti, i pazienti potrebbero dover sopportare una terapia nociva dopo l’altra per trovare un trattamento che li aiuti. L’analisi genomica può talvolta vagliare le scelte, ma anche quando il cancro di un paziente porta mutazioni che indicano un trattamento specifico, non c’è garanzia che risponderà.
Cercando un’alternativa migliore, il laboratorio di Fior studia gli avatar di pesce zebra da quasi un decennio. I ricercatori isolano le cellule tumorali da un paziente, le marcano con fluorescenza in laboratorio e le trapiantano negli embrioni trasparenti di pesce zebra, che crescono naturalmente al di fuori della madre. Fior e colleghi possono aggiungere farmaci antitumorali all’acqua del pesce o somministrare dosi di radiazioni, quindi osservare le cellule tumorali fluorescenti per valutare se il cancro del paziente è probabilmente sensibile agli stessi trattamenti. Altrettanto importante, rivelando opzioni che probabilmente non funzioneranno, gli avatar potrebbero risparmiare ai pazienti terapie potenzialmente tossiche e inutili.
Il pesce ha fatto scalpore dopo che Fior e i suoi colleghi hanno riferito nel 2017 che gli avatar avrebbero predetto i risultati della chemioterapia in quattro persone su cinque trattate per cancro del colon-retto. In un rapporto del 2024 pubblicato su Nature, gli scienziati hanno descritto la generazione di avatar per un gruppo più ampio di 55 pazienti e la sottoposizione del pesce allo stesso tipo di chemioterapia ricevuta dalle persone. Per 50 dei pazienti, il pesce ha “predetto” l’esito del trattamento. “Un ulteriore vantaggio”, afferma Fior, “è che gli avatar possono rivelare caratteristiche chiave dei tumori, come la probabilità che metastatizzino. Altri laboratori hanno riportato risultati altrettanto promettenti con gli avatar di pesce zebra“.
I pesci affrontano rivali, tra cui cellule tumorali prelevate da un paziente e coltivate in una capsula di Petri. La ricercatrice Diana Azzam della Florida International University e i suoi colleghi, hanno riferito nel 2024 su Nature Medicine, che questo approccio ha richiesto solo 9 giorni per emettere un verdetto per i tumori del sangue e 10 giorni per i tumori solidi. A differenza dei pesci, tuttavia, le cellule tumorali nelle colture semplici non vivono nell’ambiente. “Mancano molti dei componenti che sappiamo regolano la biologia del tumore e la risposta ai farmaci”, afferma la biologa del cancro Alana Welm dell’Università dello Utah.
Nei documenti del 2019 e del 2021, Cagan e colleghi hanno riferito di aver utilizzato l’approccio per due pazienti, uno con un raro tumore alle ghiandole salivari e uno con cancro colorettale metastatico. In entrambi i casi, gli avatar delle mosche hanno scoperto nuove combinazioni di farmaci che hanno temporaneamente bloccato la crescita del tumore, sebbene nessuna delle due persone sia guarita. I ricercatori hanno anche avviato una sperimentazione clinica, ma la pandemia di COVID-19 l’ha interrotta.
Anche gli avatar dei topi hanno raggiunto le sperimentazioni cliniche, ma possono volerci mesi per far crescere tumori e testare trattamenti nei topi. Welm afferma che il verdetto non è ancora stato emesso per nessuno di questi approcci. “Stiamo ancora aspettando i dati”.
I sostenitori dello zebrafish sostengono che i loro avatar offrono una combinazione unica di benefici. Azzam nota che, come le colture cellulari, forniscono risultati rapidi, entro 10 giorni. “Il tempo è molto importante per il processo decisionale clinico”, nota.
“I pesci zebra sono più simili agli esseri umani delle colture cellulari e sono molto più economici da allevare rispetto ai topi. I piccoli embrioni trasparenti sono anche più facili da analizzare”, afferma Sofia de Oliveira, biologa molecolare e immunologa presso l’Albert Einstein College of Medicine. “È possibile visualizzare l’intero animale al microscopio“, spiega, “e cercare facilmente metastasi nei suoi tessuti”.
Nella sperimentazione clinica, Fior e il suo team testeranno questa promessa setacciando le cellule cancerose dal fluido che si accumula nell’addome di persone con cancro metastatico al seno o alle ovaie e che di solito viene drenato come parte del trattamento. “Non stiamo eseguendo una procedura extra sui pazienti“, afferma. “Le cellule verranno quindi impiantate negli embrioni di pesce“.
Invece di testare farmaci sperimentali, come fanno molte altre sperimentazioni cliniche, lo studio determinerà quale combinazione di trattamenti approvati funziona meglio. Metà dei pazienti riceverà i farmaci suggeriti dai risultati del pesce zebra e l’altra metà riceverà il trattamento scelto dai loro medici senza alcun input dal pesce.
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Quando si tratta di accettazione da parte degli oncologi, gli avatar di pesce zebra stanno ancora nuotando controcorrente. “Nella mia esperienza, i medici sono ancora un po’ restii a lavorare con il pesce zebra”, afferma la genetista molecolare Kathleen Claes della Ghent University, il cui laboratorio ha studiato gli avatar. Ma afferma che lo studio “potrebbe essere rivoluzionario se potesse dimostrare il valore aggiunto per quel gruppo di pazienti in cui le opzioni successive non sono chiare”. Il biologo del cancro e oncologo Richard White della University of Oxford concorda.
Fonte: Science