I ricercatori del NYU College of Dentistry e della NYU Grossman School of Medicine sono sempre più vicini alla comprensione delle cause della malattia di Sjögren, una malattia autoimmune, grazie a nuove scoperte sul ruolo della segnalazione del calcio, delle cellule T regolatrici e dell’interferone gamma.
Il loro studio, pubblicato su Science Translational Medicine, rileva che le cellule T regolatrici compromesse sono un fattore critico che contribuisce alla malattia di Sjögren sia nei topi che negli esseri umani e identifica un farmaco reumatologico esistente come una promettente terapia per la malattia.
Il collegamento del calcio
Lacruz e Feske studiano il ruolo della segnalazione del calcio nelle malattie umane, tra cui i disturbi del sistema immunitario e quelli che colpiscono la bocca. La segnalazione del calcio è importante per la produzione di saliva, ma non è chiaro in quale misura possa essere coinvolta nello sviluppo della malattia di Sjögren.
In uno studio pubblicato sulla rivista Function, i ricercatori hanno studiato topi privi dei geni Stim1 e Stim2 nelle cellule delle ghiandole salivari, il che comporta una mancanza di assorbimento del calcio in queste cellule.
Hanno scoperto che questi topi avevano una minore produzione di saliva, che era il risultato di livelli di calcio e segnalazione ridotti. Tuttavia, i topi non avevano infiammazione delle ghiandole salivari o livelli aumentati di autoanticorpi caratteristici della malattia di Sjögren negli esseri umani, il che suggerisce che la perdita di segnalazione del calcio nelle cellule delle ghiandole salivari potrebbe in realtà sopprimere le risposte infiammatorie piuttosto che rendere questi topi suscettibili all’infiammazione e agli autoanticorpi.
“Abbiamo scoperto che un canale del calcio specializzato attivato dalle proteine STIM1 e STIM2, il canale ORAI1, è essenziale per guidare la secrezione di saliva, il che è una scoperta importante. La mancanza di segnali di calcio non solo compromette la funzione, ma può anche ridurre l’effetto delle molecole infiammatorie che sono state associate alla malattia di Sjögren”, ha affermato Lacruz, che ha guidato lo studio pubblicato in Function.
Il ruolo delle cellule T regolatrici
Studi precedenti hanno rivelato che l’alterazione genetica dei topi per eliminare la segnalazione del calcio nei linfociti T del loro sistema immunitario ha causato una disfunzione in un particolare tipo di linfociti T, i linfociti T regolatori, che ha provocato infiammazione e malattie autoimmuni nei topi.
Le cellule T regolatrici aiutano a controllare la risposta del sistema immunitario, ma quando non funzionano come dovrebbero, non riescono a prevenire le malattie autoimmuni. Poiché la ricerca precedente sulle cellule T regolatrici e sulla malattia di Sjögren ha prodotto risultati contrastanti, queste cellule sono diventate un altro obiettivo chiave del lavoro di Feske e Lacruz.
Nello studio pubblicato su Science Translational Medicine, guidato da Feske, i ricercatori hanno nuovamente studiato topi privi dei geni Stim1 e Stim2 e quindi dei segnali del calcio, ma questa volta si sono concentrati sulle cellule T regolatrici anziché sulle cellule delle ghiandole salivari.
La disfunzione nelle cellule T regolatrici ha causato una grave infiammazione nei topi che si allineava ai criteri di classificazione della malattia di Sjögren: occhi secchi, bocca secca, autoanticorpi e linfociti nelle ghiandole salivari. Alcuni topi hanno anche sviluppato un’infiammazione polmonare, che può essere un sintomo della malattia di Sjögren.
“L’eliminazione di questi due geni ha innescato una cascata di disfunzioni immunitarie”, ha affermato Feske.
È stata la segnalazione alterata del calcio a provocare la risposta autoimmune simile alla malattia di Sjögren nei topi? In ulteriori analisi su topi e cellule del sangue umane, i ricercatori hanno concluso che il problema chiave era la disfunzione delle cellule T regolatrici, che può verificarsi attraverso percorsi diversi, non solo la segnalazione del calcio.
Nella malattia di Sjögren, il sistema immunitario attacca le ghiandole che producono saliva e lacrime, causando secchezza delle fauci e degli occhi. Può anche colpire altre parti del corpo, con alcuni pazienti che sperimentano affaticamento, dolori articolari e muscolari, eruzioni cutanee e infiammazione polmonare.
“Non essere in grado di produrre lacrime o saliva può avere un grande impatto sulla vita di una persona”, ha affermato Rodrigo Lacruz, Professore di patobiologia molecolare presso il NYU College of Dentistry. “Se non riesci a produrre saliva, ciò potrebbe ostacolare la tua capacità di parlare e di elaborare il cibo, aumentare il rischio di sviluppare carie e, in generale, peggiorare la salute”.
Oltre alla bassa produzione di lacrime e saliva, i tratti distintivi della malattia di Sjögren, e i fattori che aiutano i medici a diagnosticarla, sono gli autoanticorpi nel sangue e i linfociti nelle ghiandole salivari. Sebbene non esista una cura per la malattia di Sjögren, alcuni trattamenti alleviano i sintomi, ma potrebbero non fornire ai pazienti un sollievo completo.
“La malattia di Sjögren è una malattia causata dall’infiammazione“, ha affermato Stefan Feske, Professore di medicina Jeffrey Bergstein presso il dipartimento di patologia della NYU Grossman School of Medicine. “Esistono terapie per la malattia di Sjögren che impoveriscono le cellule B con anticorpi, ma hanno mostrato risultati contrastanti negli studi clinici“.
Feske e Lacruz hanno condotto due studi incentrati su tessuti diversi, cellule delle ghiandole salivari e cellule immunitarie, per comprendere meglio cosa sta accadendo a livello cellulare e contribuisce alla malattia di Sjögren. Hanno esaminato in modo specifico le cellule prive dei geni Stim1 e Stim2, che interrompono la segnalazione del minerale più abbondante nel corpo: il calcio.
Probabile responsabile dei sintomi della malattia di Sjögren nei topi: l’interferone gamma.
“Si è trattato di un difetto nelle cellule T regolatrici e di una sovraattivazione delle cellule che producono una citochina infiammatoria chiamata interferone gamma”, ha affermato Feske. “L’interferone gamma è stato assolutamente fondamentale per causare la disfunzione delle ghiandole salivari nel nostro modello di topo”.
Le cellule T regolatrici in genere inibiscono altre cellule immunitarie, comprese quelle che producono interferone gamma. L’eliminazione della segnalazione del calcio nelle cellule T regolatrici ha liberato le cellule che producono interferone gamma, consentendo loro di produrre più citochina. Tuttavia, quando i ricercatori hanno geneticamente depletato l’interferone gamma dalle cellule T dei topi, ha migliorato la funzionalità delle ghiandole salivari.
Un farmaco potrebbe fare lo stesso? Per testare questa idea, i ricercatori si sono rivolti a un farmaco esistente chiamato Baricitinib, attualmente utilizzato per trattare l’artrite reumatoide, l’alopecia e, più di recente, i pazienti ospedalizzati affetti da COVID-19. Il Baricitinib è un inibitore della JAK (Janus chinasi) che riduce l’infiammazione sopprimendo i segnali a valle del recettore dell’interferone.
Quando i ricercatori hanno somministrato il Baricitinib ai topi, questo ha soppresso la disfunzione e l’infiammazione delle ghiandole salivari. Dato il successo del farmaco nei topi con sintomi della sindrome di Sjögren, sia in questo studio che in altri, i ricercatori pensano che il Baricitinib potrebbe essere un candidato per il trattamento della malattia di Sjögren.
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Per determinare se le loro scoperte nei topi si traducessero negli esseri umani, i ricercatori hanno anche esaminato campioni di sangue di pazienti con la malattia di Sjögren. Utilizzando il sequenziamento dell’RNA a singola cellula per studiare i globuli bianchi, hanno trovato una forte correlazione tra l’espressione genica nelle cellule di topi e di esseri umani con la malattia di Sjögren.
“Non solo abbiamo analizzato la causa sottostante della malattia di Sjögren nel nostro modello di topo, ma abbiamo correlato queste scoperte ai criteri di classificazione della malattia e alle firme genetiche negli esseri umani”, ha affermato Feske. “Inoltre, penso che l’uso del Baricitinib sia molto promettente nel trattamento della malattia di Sjögren in futuro”.
Fonte:Science Translational Medicine