Morbo di Crohn: identificato il fattore chiave della fibrosi

Morbo di Crohn / Studio-Immagine: Abstract grafico. Credito: Cell Host & Microbe.

Il morbo di Crohn, un tipo di malattia infiammatoria intestinale cronica (IBD), spesso causa la formazione di tessuto cicatriziale nell’intestino, chiamato fibrosi. Nel tempo, si accumula tessuto cicatriziale nelle pareti intestinali, causandone il restringimento e impedendo ai rifiuti di lasciare il corpo. La maggior parte dei pazienti con il morbo di Crohn dovrà sottoporsi a un intervento chirurgico per curare o prevenire ostruzioni e infezioni intestinali potenzialmente letali.

Esistono pochi trattamenti efficaci per la fibrosi intestinale perché i ricercatori hanno faticato a capire come la fibrosi si verifica nell’intestino a livello cellulare. Ora, i ricercatori hanno implicato le interazioni tra batteri intestinali e cellule ospiti nel causare la fibrosi intestinale correlata al morbo di Crohn. I risultati, pubblicati su Cell Host & Microbe, potrebbero rivelare nuovi trattamenti mirati per la gestione del morbo di Crohn.

Il team era composto dal ricercatore post-dottorato Ju-Hyun Ahn, Ph.D., che ha collaborato con Janelle Arthur, Ph.D., Professore associato presso il Dipartimento di Microbiologia e Immunologia e membro del Centro per la Biologia e le Malattie Gastrointestinali presso la Facoltà di Medicina dell’UNC.

“La nostra ricerca rivela che una piccola molecola chiamata yersiniabactina può alterare i livelli intracellulari di zinco dell’ospite, portando all’attivazione dei macrofagi che contribuiscono alla fibrosi“, ha affermato Ahn. “Nel complesso, la nostra scoperta suggerisce che il monitoraggio dell’attivazione dei macrofagi e degli squilibri di zinco potrebbe offrire nuovi modi per identificare i pazienti a più alto rischio di fibrosi e sviluppare trattamenti mirati per la gestione di questa condizione debilitante“.

I macrofagi sono globuli bianchi specializzati nell’inglobare, o “mangiare”, altre cellule e scomporle. Queste cellule immunitarie, che sono “alimentate” dallo zinco, svolgono un ruolo fondamentale nell’eliminare i patogeni dannosi e limitare la colonizzazione microbica nel nostro intestino. Ma il loro ruolo non finisce qui: i macrofagi sono anche incaricati di attivare cellule specializzate nella produzione di tessuti, chiamate fibroblasti, per rattoppare le ferite nel corpo.

Quando i macrofagi combattono attivamente le infezioni o rispondono all’infiammazione (come nel caso dell’IBD), attivano una proteina chiamata fattore 1-alfa inducibile dall’ipossia o HIF-1α, per aiutarli a svolgere i loro compiti in modo più efficace. I macrofagi HIF-1α+ possono tuttavia diventare disregolati, facendo sì che i loro segnali di attivazione dei fibroblasti rimangano bloccati nella posizione “on”. L’attivazione eccessiva dei fibroblasti determina una crescita anomala dei tessuti nei siti di lesione o infiammazione e crea le condizioni perfette per la fibrosi.

I ricercatori del laboratorio Arthur hanno tracciato le origini e gli effetti dell’Escherichia coli aderente-invasivo, un microbo che colonizza naturalmente l’intestino, ma che può contribuire al morbo di Crohn negli esseri umani quando i sistemi non funzionano correttamente.

Nel 2019, il laboratorio ha scoperto che molti ceppi di E. coli aderenti-invasivi producono una piccola molecola chiamata yersiniabactina e che la produzione della molecola induce fibrosi intestinale. Era anche noto che quando viene prodotta la yersiniabactina, la molecola può rubare sia il ferro che lo zinco dalle cellule circostanti, gli stessi metalli su cui i macrofagi fanno affidamento per funzionare.

Sebbene il laboratorio avesse già stabilito un collegamento tra yersiniabactina e fibrosi intestinale, volevano fare un ulteriore passo avanti: identificare il metallo legato a yersiniabactina e vedere se c’era un collegamento tra questa perdita di metallo e la distruzione dei macrofagi. Utilizzando il sistema di editing genetico CRISPR-Cas9 e altri metodi, i ricercatori hanno scoperto che la yersiniabactina prodotta da E. coli invasivo-aderente ruba effettivamente lo zinco dai macrofagi.

Ciò alla fine blocca i macrofagi e attiva il pathway HIF-1α. I geni pro-fibrotici vengono quindi espressi sia nei macrofagi HIF-1α+ che nei fibroblasti vicini, mettendoli infine in uno stato attivato noto per guidare la fibrosi.

Ahn e Arthur si sono chiesti se questi macrofagi HIF-1α+ potessero essere localizzati in siti di fibrosi nei pazienti con IBD. Utilizzando un colorante fluorescente per marcare i macrofagi che esprimono HIF-1α, hanno osservato macrofagi HIF-1α+ sotto-abbondanti nel tessuto intestinale rimosso chirurgicamente dai pazienti con IBD per trattare complicazioni fibrotiche e ostruzione.

I ricercatori hanno poi confermato le loro scoperte nel loro modello di topo. I macrofagi HIF-1α+ erano, infatti, molto abbondanti nei siti di fibrosi intestinale associata all’infiammazione, ma non potevano essere trovati altrove nelle regioni vicine dell’intestino.

“Siamo stati in grado di dimostrare che i macrofagi HIF-1α+ sono localizzati nei siti della malattia”, ha affermato Arthur, che è anche membro del UNC Lineberger Comprehensive Cancer Center. “Questo sottolinea davvero il ruolo critico dei batteri intestinali nel modulare la disponibilità di metalli nutritivi per promuovere la fibrosi attraverso interazioni macrofagi-fibroblasti durante i periodi di infiammazione“.

Alla luce delle recenti scoperte, i ricercatori del laboratorio Arthur valuteranno se la presenza di macrofagi HIF-1α+ potrebbe essere utilizzata per esaminare le future biopsie dei pazienti affetti dal morbo di Crohn per la fibrosi. Il laboratorio prevede inoltre di esaminare come alcune caratteristiche del microbioma, come la sua capacità di produrre yersiniabactina e/o rubare zinco, potrebbero essere utilizzate per identificare i pazienti a rischio di sviluppare fibrosi.

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Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio come i macrofagi HIF-1α+ contribuiscano alla fibrosi. Ahn continuerà a indagare sulle domande relative ai macrofagi pro-fibrotici in studi molecolari e in ulteriori modelli di topi.

Punti salienti

Fonte:Cell Host & Microbe