Uno studio clinico multicentrico condotto dall’Università di Navarra, in Spagna, ha scoperto che il blocco del fattore di crescita e differenziazione 15 (GDF-15) può contrastare la resistenza alle terapie anti-PD-1 e anti-PD-L1 nei tumori solidi.
Le immunoterapie contro il cancro con anticorpi che bloccano le molecole dei checkpoint immunitari sono clinicamente attive in molteplici entità tumorali e hanno notevolmente migliorato il trattamento del cancro. Tuttavia, i tassi di risposta sono ancora limitati e la progressione del tumore si verifica comunemente. I fattori solubili e legati alle cellule nel microambiente tumorale influenzano negativamente l’immunità contro il cancro. Di recente, è stato dimostrato che il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF-15), una citochina prodotta in abbondanza da molti tipi di cancro, interferisce con la risposta immunitaria antitumorale.
Le immunoterapie contro il cancro che prendono di mira le molecole dei checkpoint immunitari hanno rivoluzionato il trattamento di vari tipi di cancro, migliorando significativamente i risultati dei pazienti. In alcuni casi, i trattamenti possono essere limitati da bassi tassi di risposta e da una progressione tumorale non attenuata. Si ritiene che fattori all’interno del microambiente tumorale, tra cui citochine come GDF-15, contribuiscano alla soppressione immunitaria e alla resistenza al trattamento.
Nello studio “Neutralizing GDF-15 can defeat anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumors“, pubblicato su Nature, i ricercatori hanno esplorato strategie immunoterapeutiche potenziate nello studio GDFATHER-1/2a. Il team ha testato l’efficacia del Visugromab, un anticorpo neutralizzante anti-GDF-15, in combinazione con l’anticorpo anti-PD-1 nivolumab.
Lo studio clinico di fase 1/2a ha arruolato pazienti con tumori avanzati e refrattari che non rispondevano alle precedenti terapie anti-PD-1 o anti-PD-L1. Il trattamento prevedeva dosi crescenti di Visugromab insieme alla somministrazione standard di Nivolumab. Lo studio ha monitorato sicurezza, tollerabilità e attività antitumorale tramite biopsie tumorali sequenziali e analisi delle cellule immunitarie.
I risultati dimostrano che la combinazione testata ha prodotto risposte durature e significative nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamoso e carcinoma uroteliale, due tipi di tumore fortemente influenzati dall’immunosoppressione mediata da GDF-15.
Nei pazienti pesantemente pretrattati, 4 su 27 partecipanti NSCLC e 5 su 27 pazienti con cancro uroteliale hanno mostrato risposte tumorali parziali o complete. Sono stati osservati un aumento dell’infiltrazione e dell’attivazione delle cellule T all’interno dei tumori, indicando un’inversione degli effetti immunosoppressivi del GDF-15. La terapia di combinazione è stata ben tollerata, con eventi avversi gestibili.
Le valutazioni farmacodinamiche hanno confermato un’espressione aumentata della segnalazione correlata all’interferone-γ e dei marcatori citotossici, supportando il meccanismo mediante il quale il blocco di GDF-15 migliora la risposta immunitaria.
Questi risultati suggeriscono che colpire GDF-15 potrebbe migliorare significativamente l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari esistenti, offrendo nuove speranze ai pazienti affetti da tumori solidi resistenti.
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Spiegano gli autori:
“Le immunoterapie contro il cancro con anticorpi che bloccano le molecole dei checkpoint immunitari sono clinicamente attive in molteplici entità tumorali e hanno notevolmente migliorato il trattamento del cancro. Tuttavia, i tassi di risposta sono ancora limitati e la progressione del tumore si verifica comunemente. I fattori solubili e legati alle cellule nel microambiente tumorale influenzano negativamente l’immunità contro il cancro. Di recente, è stato dimostrato che il fattore di differenziazione della crescita 15 (GDF-15), una citochina prodotta in abbondanza da molti tipi di cancro, interferisce con la risposta immunitaria antitumorale. Nei modelli di cancro preclinici, il blocco di GDF-15 ha migliorato sinergicamente l’efficacia dell’inibizione del checkpoint mediata da anti-PD-1. In uno studio di fase 1–2a first-in-human (studio GDFATHER-1/2a, NCT04725474), pazienti con tumori avanzati refrattari alla terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (definiti generalmente come refrattarietà anti-PD-1/PD-L1) sono stati trattati con l’anticorpo neutralizzante anti-GDF-15 Visugromab (CTL-002) in combinazione con l’anticorpo anti-PD-1 Nivolumab. Qui mostriamo che sono state ottenute risposte durature e profonde in alcuni pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso e carcinoma uroteliale, due entità tumorali identificate come frequentemente immunodepresse da GDF-15 in uno screening in silico di circa 10.000 campioni tumorali nel database The Cancer Genome Atlas. Sono stati osservati livelli aumentati di infiltrazione tumorale, proliferazione, segnalazione correlata all’interferone-γ ed espressione di granzima B da parte delle cellule T citotossiche in risposta al trattamento. La neutralizzazione del GDF-15 sembra promettente nel superare la resistenza all’inibizione dei checkpoint immunitari nel cancro”.
Sono necessari studi di replicazione in corso e futuri per convalidare questi risultati e comprendere in modo più completo il potenziale dell’inibizione di GDF-15 in contesti più ampi di trattamento del cancro.
Fonte: Nature