Praticamente ogni cellula del corpo umano ha un orologio interno. Questi orologi prendono spunto da un orologio centrale nel cervello. In un normale processo biologico chiamato sincronia, l’orologio centrale coordina i ritmi giornalieri in tutto il corpo, in modo che ogni cellula e tessuto riconosca lo stesso orario esterno del giorno.
Conoscere l’ora locale aiuta il nostro corpo a regolare processi essenziali, tra cui quando dormire e svegliarsi, quando mangiare e quale temperatura mantenere, tra le tante altre funzioni importanti.
Ma un intruso mortale sta scandendo il tempo allo stesso modo.
Il glioblastoma è un tumore cerebrale aggressivo e incurabile, il tumore cerebrale maligno più comune negli adulti. Una nuova ricerca della Washington University di St. Louis dimostra che il glioblastoma ha un orologio interno e sincronizza i suoi ritmi giornalieri per adattarsi e trarre vantaggio, dai ritmi del suo ospite. In questo modo, i tumori cerebrali crescono in risposta al rilascio quotidiano di ormoni steroidei come il cortisolo da parte dell’ospite.
“Il blocco dei segnali circadiani ha rallentato drasticamente la crescita del glioblastoma e la progressione della malattia”, hanno scoperto gli scienziati della WashU. Questo processo ha funzionato sia nelle cellule in vitro che negli animali portatori di tumore, secondo lo studio pubblicato il 12 dicembre su Cancer Cell.
“Il glioblastoma trae spunto dagli ormoni rilasciati dallo stesso orologio centrale dell’ospite che stabilisce i ritmi giornalieri regolari del corpo”, ha affermato Erik D. Herzog, Ph.D., Professore emerito Viktor Hamburger e Professore di biologia in Arti e Scienze, autore principale dello studio.
“Bloccare l’aumento giornaliero della segnalazione dei glucocorticoidi desincronizza i ritmi circadiani del glioblastoma rispetto all’ospite e rallenta drasticamente la progressione della malattia nei topi affetti da tumore“, aggiunge.
“La nostra precedente ricerca ci ha aiutato a vedere un modello“, ha affermato Maria F. Gonzalez-Aponte, Ph.D., prima autrice dello studio. “Sia che esaminassimo dati clinici o cellule derivate da pazienti o topi con glioblastoma modello, il trattamento chemioterapico ha sempre funzionato meglio intorno al normale orario di veglia. Questo è ciò che ci ha portato a pensare che questi tumori conoscessero l’ora del giorno all’esterno”.
“Questo studio fornisce un altro esempio di quanto sia importante contestualizzare la ricerca nella biologia della vita reale per migliorare il trattamento del cancro. È stato possibile estendere la sopravvivenza sincronizzando il trattamento al tempo circadiano. Non è stato necessario alcun nuovo farmaco”, ha affermato Joshua B. Rubin, MD, Ph.D., Professore di pediatria e neuroscienze presso la WashU Medicine, collaboratore di lunga data del laboratorio Herzog e coautore del documento.
I risultati sono importanti in parte perché influenzano il modo in cui i glioblastoma rispondono a un farmaco chiamato Desametasone (DEX), uno steroide sintetico che viene comunemente somministrato ai pazienti con glioblastoma per ridurre l’edema cerebrale dopo radiazioni e interventi chirurgici. Questo studio ha scoperto che somministrare DEX al mattino promuove la crescita del tumore nei topi, mentre somministrarlo alla sera ne sopprime la crescita.
“Per molti anni, l’uso di DEX per il glioblastoma è rimasto controverso a causa di studi che mostravano effetti sia di promozione della crescita che di soppressione della crescita”, ha affermato Gonzalez-Aponte. “Sapendo che il glioblastoma ha ritmi giornalieri, ci siamo subito chiesti se l’ora del giorno in cui viene somministrato DEX potesse spiegare queste diverse scoperte e sembra di sì“.
“L’interazione tra tumori cerebrali e sistema circadiano è ora un meccanismo mirato per ottimizzare i trattamenti”, ha affermato Herzog.
Reimpostazione dell’orologio
Ogni giorno, appena prima che una persona o un animale si svegli, in risposta alla luce e ad altri segnali ambientali, il cervello invia un segnale alle ghiandole surrenali per rilasciare un’ondata di ormoni steroidei chiamati glucocorticoidi. Questi ormoni sono coinvolti nella ben nota risposta di lotta o fuga, ma regolano anche una varietà di processi biologici più essenziali, tra cui il metabolismo e l’immunità.
“In condizioni normali, i livelli di glucocorticoidi aumentano drasticamente ogni giorno prima del risveglio”, ha detto Gonzalez-Aponte. Lei e Herzog hanno ipotizzato che il glioblastoma risponda a questa affidabile esplosione giornaliera di glucocorticoidi per sincronizzare il suo orologio con il suo ospite.
Per testare questa idea, Gonzalez-Aponte ha innanzitutto cercato di vedere se era possibile interrompere il senso del tempo di un tumore ripristinando i ritmi quotidiani dell’ospite.
I ricercatori hanno messo i topi affetti da tumore in gabbie che potevano essere illuminate o oscurate tramite un timer. Cambiando l’orario di accensione delle luci, Gonzalez-Aponte ha convinto i topi ad adottare un programma invertito. Ha potuto capire che stava funzionando osservando ogni giorno quando i topi iniziavano a correre sulle loro ruote.
“I topi corrono sulle loro ruote più di notte che di giorno”, ha detto Gonzalez-Aponte. “Quando invertiamo il programma luce-buio, è fondamentalmente come volare da St. Louis all’India. Li stiamo costringendo a risincronizzarsi“.
Mentre i topi si adattavano ai loro nuovi programmi capovolti, gli scienziati hanno monitorato le cellule cancerose nei tumori nei loro cervelli per eventuali cambiamenti. Hanno utilizzato un nuovo metodo per visualizzare l’espressione genica dell’orologio nelle cellule cancerose nei topi che si comportavano liberamente,raccogliendo dati ogni minuto per più giorni consecutivi.
Gli scienziati hanno osservato che due geni orologio nelle cellule tumorali, Bmal1 e Per2, cambiavano i loro programmi man mano che i topi modificavano i loro programmi.
“Quello che abbiamo scoperto è che Bmal1 e Per2 fanno la stessa cosa che fa il topo nella ruota. Cioè, le cellule tumorali risincronizzano i loro ritmi giornalieri mentre il topo risincronizza la sua attività locomotoria“, ha detto Gonzalez-Aponte.
Allo stesso modo, i tumori rimanevano sincronizzati con l’ospite in condizioni in cui i topi si svegliavano e dormivano secondo i propri cicli circadiani, in assenza di qualsiasi segnale temporale ambientale.
Più di un segnale di sveglia
I glucocorticoidi sono solo uno dei segnali circadiani che hanno dimostrato di sincronizzare gli orologi nelle cellule in tutto il corpo.Ma i glucocorticoidi sono importanti nel contesto della cura del cancro perché le versioni sintetiche di questi ormoni steroidei sono talvolta utilizzate in dosi elevate per trattare i sintomi che i pazienti oncologici sperimentano dopo l’intervento chirurgico e il trattamento.
Il DEX è uno di questi glucocorticoidi sintetici. Viene spesso somministrato in aggiunta alla chemioterapia e può essere somministrato ai pazienti affetti da glioblastoma per ridurre l’edema cerebrale che si verifica dopo un intervento chirurgico e la radioterapia. Ma nonostante il suo uso diffuso, medici e scienziati continuano a segnalare risultati contrastanti con il DEX.
Alcuni studi hanno dimostrato che il DEX ha effetti soppressori del tumore, mentre altri hanno dimostrato che il DEX promuove la proliferazione delle cellule del glioblastoma.
Gonzalez-Aponte e Herzog sospettavano che, se il glioblastoma ha ritmi circadiani propri e affidabili, la sua risposta al DEX, un ormone glucocorticoide sintetico, potrebbe variare in base all’ora del giorno in cui viene somministrato il DEX.
Hanno progettato un set aggiuntivo di esperimenti che hanno dimostrato che i glucocorticoidi promuovono o sopprimono la crescita delle cellule di glioblastoma a seconda dell’ora del giorno. Nei topi con glioblastoma, gli scienziati hanno scoperto che le dimensioni del tumore aumentavano significativamente se il DEX veniva somministrato al mattino, rispetto alle applicazioni serali o di controllo.
“Questi risultati, nei topi, hanno implicazioni per l’uso di glucocorticoidi come DEX in clinica”, ha detto Gonzalez-Aponte. “Sono necessarie ulteriori ricerche per determinare se ci sono momenti della giornata in cui DEX può essere utilizzato per ridurre l’edema cerebrale senza promuovere la crescita del glioblastoma”.
“Mentre continuiamo a studiare questo tumore al cervello, come cresce, come interagisce con le altre cellule del cervello e come risponde alle terapie, è importante riconoscere che la tempistica è una variabile essenziale”, ha affermato Gonzalez-Aponte.
Sfruttando i dati di un database pubblico sul cancro, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti con glioblastoma tendono a vivere il 60% in più se il loro tumore esprime meno recettori dei glucocorticoidi. Ciò li incoraggia a intraprendere studi clinici volti a evitare i trattamenti DEX al mattino.
“Per valutare in modo critico il potenziale della cronoterapia nei diversi tipi di cancro, dobbiamo considerare come i ritmi quotidiani nascono e si sincronizzano in tessuti specifici”, ha affermato Herzog.
“È importante capire come i ritmi circadiani regolano la biologia del tumore in un contesto specifico per ogni cellula e tessuto“, ha affermato Herzog.
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“Riteniamo che questo approccio trattabile e traducibile alla fine personalizzerà l’assistenza ai pazienti, determinando quando somministrare le terapie ai pazienti oncologici, in base ai loro ritmi circadiani individuali”.