La decisione tra uova strapazzate o una mela a colazione probabilmente non farà la differenza nella tua giornata. Tuttavia, per le tue cellule, una decisione tra nutrienti microscopici simili potrebbe determinare la loro intera identità. Se e come la preferenza dei nutrienti influisce sull’identità cellulare è stato un mistero di lunga data per gli scienziati, finché un team di immunologi del Salk Institute non ha rivelato un nuovo quadro per la complicata relazione tra nutrizione e identità cellulare.
I risultati dello studio sono stati pubblicati su Science il 12 dicembre 2024.
Le risposte sono arrivate mentre i ricercatori stavano esplorando diversi tipi di cellule immunitarie. Il sistema immunitario si affida a cellule T “effettrici” specializzate per combattere i patogeni, ma nelle infezioni croniche come l’HIV o i tumori, l’attivazione perpetua di queste cellule può trasformarle in cellule T “esauste” incapaci di continuare a combattere.
Nel nuovo studio, gli scienziati del Salk hanno scoperto che un passaggio nutrizionale dall’acetato al citrato svolge un ruolo chiave nel determinare il destino delle cellule T, spostandole da cellule effettrici attive a cellule esaurite. Questa scoperta evidenzia come i cambiamenti metabolici influenzino l’identità delle cellule T e aprano strade per interventi volti a sostenere la funzione immunitaria.
La scoperta che diversi nutrienti possono modificare l’espressione genica, la funzione e l’identità di una cellula fa progredire significativamente la comprensione degli scienziati della relazione tra nutrizione e salute cellulare in tutto il corpo. Potrebbe anche essere possibile sviluppare nuove terapie che prendono di mira questi meccanismi dipendenti dai nutrienti per aiutare le cellule T a rimanere attive ed energeticamente ottimizzate contro malattie croniche come il cancro o l’HIV.
“Conosci il detto ‘Siamo ciò che mangiamo’? Bene, abbiamo scoperto come questo principio funziona effettivamente nelle cellule“, afferma la Pro.ssa Susan Kaech, autrice principale dello studio e titolare della cattedra NOMIS al Salk.
“È davvero entusiasmante per due motivi: a livello fondamentale, le nostre scoperte dimostrano che la funzione di una cellula può essere direttamente collegata alla sua nutrizione; a un livello più specifico, questo getta nuova luce su come le cellule T diventano disfunzionali o si esauriscono e su cosa potremmo fare per prevenirlo”.
Il metabolismo è un processo cellulare centrale che trasforma i nutrienti in metaboliti ed energia. I nutrienti forniscono le risorse per tutte le attività cellulari, ma devono prima essere scomposti in molecole più piccole chiamate metaboliti. I metaboliti hanno molti usi, tra cui la promozione della regolazione epigenetica, un processo che modifica la forma del DNA di una cellula per alterare l’accessibilità di diversi geni.
I geni espressi in una cellula in un dato momento determinano il comportamento e l’identità dell’intera cellula.
Il team si è chiesto: “Questo cambiamento nel metabolismo potrebbe essere responsabile dei cambiamenti epigenetici che trasformano le cellule T effettrici in cellule T esaurite? Esiste un collegamento tra nutrizione e differenziazione delle cellule T esaurite?
Uno dei metaboliti più importanti e comuni è l’acetil-CoA, prodotto sia dalle cellule T effettrici che da quelle esaurite, ma con un’interessante differenza. Le cellule T esaurite tendono a produrre il loro acetil-CoA utilizzando una proteina chiamata ACLY che utilizza il citrato, anziché una proteina chiamata ACSS2 che utilizza l’acetato.
L’attività preferenziale dell’ACLY che utilizza il citrato nelle cellule T esaurite e dell’ACSS2 che utilizza l’acetato nelle cellule T effettrici ha stuzzicato la curiosità del team, spingendolo a studiare geneticamente la produzione di queste proteine metaboliche in entrambi i sottotipi di cellule T.
I ricercatori hanno scoperto che l’espressione del gene ACSS2 era più elevata nelle cellule T funzionali, ma era drasticamente ridotta nelle cellule T esaurite, sia nei campioni di tessuti di topi che in quelli umani.
Al contrario, i geni ACLY erano espressi in modo simile sia nelle cellule T effettrici che in quelle esaurite, con un’espressione leggermente maggiore nelle cellule esaurite. Ciò suggeriva che le cellule T avevano bisogno di esprimere ACSS2 per mantenere uno stato funzionale e che con l’esaurimento si verifica una maggiore dipendenza da ACLY.
Per verificare le loro scoperte, hanno analizzato le cellule T ed eliminato uno alla volta i geni ACLY e ACSS2, scoprendo che la perdita di ACLY aumentava l’attività delle cellule T antitumorali, mentre la perdita di ACSS2 faceva l’opposto e riduceva l’efficacia delle cellule T.
L’osservazione di queste differenze nell’espressione di ACLY e ACSS2 ha portato a chiedersi se l’acetil-CoA derivato da queste proteine potesse determinare la formazione di cellule T esaurite.
“Siamo rimasti scioccati ed emozionati nello scoprire che i tipi di nutrienti utilizzati dalle nostre cellule modificavano la loro espressione genetica e la loro identità, il che significa che abbiamo un processo completamente nuovo, dipendente dai nutrienti, su cui concentrarci con terapie che ci equipaggiano meglio per combattere le malattie croniche“, afferma Shixin Ma, primo autore dello studio e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Kaech.
Le cellule T esaurite abbandonavano l’ACSS2 e facevano largo affidamento sull’ACLY, costringendosi a usare più citrato e meno acetato per creare acetil-CoA, nonostante la disponibilità equivalente di entrambi i nutrienti.
Dopo un’analisi più attenta, i ricercatori hanno notato che due distinti pool di acetil-CoA altrimenti identici si accumulavano in punti diversi del nucleo (dove è immagazzinato il DNA della cellula) a seconda che fossero derivati dall’acetato tramite ACSS2 o dal citrato tramite ACLY.
Ogni pila specifica di nutrienti è stata poi associata a specifiche istone acetiltransferasi, proteine che rimodellano il DNA e influenzano quali geni vengono espressi per modificare il comportamento e l’identità cellulare.
In una sorta di effetto domino, il nutriente originale determinava in ultima analisi il destino delle cellule T:
- l’enzima metabolico (ACSS2 o ACLY) ha determinato il nutriente utilizzato
- l’enzima metabolico ha determinato la posizione dell’acetil-CoA
- la posizione dell’acetil-CoA determinava quali istone acetiltransferasi modificatrici dei geni venivano attivate e
- queste istone acetiltransferasi hanno mantenuto l’identità delle cellule T effettrici o hanno incoraggiato il passaggio all’identità delle cellule T esaurite
Questo nuovo legame tra nutrizione e identità cellulare offre una nuova spiegazione per l’identità esaurita delle cellule T e, a sua volta, offre una moltitudine di nuovi bersagli per future terapie che potrebbero mantenere le cellule T “attive” più a lungo.
“Si tratta davvero di un concetto radicale, mai visto prima”, afferma Kaech.
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“Stiamo osservando chiare conseguenze nell’identità e nella funzione cellulare in base alla nutrizione e alle preferenze nutrizionali delle cellule. L’impatto di queste scoperte non riguarderà solo l’immunoterapia e l’immunologia: ogni tipo di cellula nel corpo utilizza questi processi metabolici, quindi molte altre scoperte e innovazioni terapeutiche possono derivare da ciò che abbiamo scoperto“, ha aggiunto Kaech.
Immagine Credit Public Domain.
