Mastocitosi sistemica-Immagine Credit Public Domain.
I ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute stanno aprendo nuove strade nella lotta contro la mastocitosi sistemica, una patologia rara ed eterogenea che spesso risulta difficile da diagnosticare e curare con precisione per i medici.
I ricercatori hanno presentato risultati promettenti da due studi al 66° American Society for Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition: uno che mostra l’efficacia precoce di un nuovo farmaco, il Bezuclastinib, e un altro che introduce un modello matematico rivoluzionario basato su recenti dati di sperimentazioni cliniche, che distingue accuratamente due forme chiave della malattia in oltre il 90% dei casi. Questi progressi potrebbero rivoluzionare la diagnosi e il trattamento per i pazienti che affrontano questa condizione difficile.
La mastocitosi sistemica (SM) è caratterizzata da un accumulo anomalo di mastociti, un tipo di cellula immunitaria presente in tutto il corpo che contribuisce alle risposte allergiche e infiammatorie. Per la maggior parte degli adulti con SM, la condizione è causata da una specifica mutazione nel gene KIT (chiamato D816V), un recettore tirosin-chinasi, che lo lascia in uno stato permanentemente attivo. Mentre sono disponibili terapie mirate che possono attenuare l’azione di questa versione mutata di KIT, i farmaci interferiscono anche con l’attività di altre proteine strettamente correlate e causano alcuni effetti collaterali, che ne limitano l’efficacia, in particolare nella SM avanzata, una forma pericolosa per la vita della malattia.
Uno studio randomizzato di fase 2, in aperto, multicentrico noto come Apex, sta valutando la sicurezza e l’efficacia precoce del Bezuclastinib, un nuovo inibitore di KIT D816V, nei pazienti con SM avanzata. Questo farmaco orale è un inibitore potente e altamente selettivo che ha come bersaglio KIT D816V, ma risparmia altre chinasi strettamente correlate. I ricercatori del Dana-Farber stanno segnalando i risultati della prima parte dello studio Apex incentrato sull’ottimizzazione della dose che ha identificato non solo la dose ottimale, ma anche notevoli tassi di risposta.
Sono stati arruolati in totale 32 pazienti e randomizzati a quattro diversi gruppi di dosaggio. L’età media era di 68 anni e la durata media del trattamento era di 60 settimane. In tutti i pazienti, a tutti i livelli di dose, sono state osservate risposte significative. Oltre il 90% dei pazienti ha ottenuto almeno il 50% di riduzione del carico di mastociti, come misurato da test di laboratorio e del midollo osseo.
“Abbiamo osservato tassi di risposta straordinariamente elevati in questo piccolo studio di fase iniziale, tra cui remissioni complete“, ha affermato Daniel J. DeAngelo, MD, PhD, Chief of the Division of Leukemia presso il Dana-Farber, che ha presentato i risultati all’ASH. “Ciò che è anche notevole è che non abbiamo osservato la tossicità e la scarsa tollerabilità che vengono spesso segnalate con altri inibitori del KIT e questo è davvero entusiasmante”.
È attualmente in corso la seconda parte della sperimentazione, che coinvolge 55 pazienti con SM in fase avanzata che saranno sottoposti a trattamento con Bezuclastinib alla dose ottimizzata.
In un secondo studio SM correlato, i dottori Virginia Volpe, Shai Shimony e DeAngelo e colleghi, hanno deciso di ideare uno strumento matematico semplice che possa aiutare a distinguere quali pazienti con SM hanno la forma avanzata, pericolosa per la vita e quali hanno la forma meno aggressiva, cosiddetta indolente, di SM. Attualmente, questi sottotipi di SM vengono distinti basandosi esclusivamente sui riscontri clinici e poiché la condizione è rara, i medici spesso non hanno l’esperienza e la competenza per diagnosticarli correttamente.
“La diagnosi e la classificazione dei pazienti con mastocitosi sistemica sono piuttosto complicate e spesso i pazienti vengono diagnosticati erroneamente come affetti da SM indolente quando in realtà hanno SM avanzata, o viceversa, e ciò significa che non ricevono il trattamento appropriato. Quindi, abbiamo voluto creare un metodo semplice e diretto basato su misurazioni e valori di laboratorio prontamente disponibili che possano prevedere con precisione quale forma di SM ha un paziente“, spiega Daniel J. DeAngelo, MD, PhD, Capo della Divisione di Leucemia al Dana-Farber.
DeAngelo, Shimony e Volpe hanno esaminato attentamente i dati di tre precedenti studi clinici su un precedente inibitore del KIT D816V, denominato Avapritinib. Questi studi, EXPLORER (NCT02561988), PATHFINDER (NCT03580655) e PIONEER (NCT03731260), hanno contribuito a supportare l’approvazione da parte della FDA dell’Avapritinib per la SM indolente e avanzata. Sfruttando questi dati, i ricercatori hanno sviluppato e testato un modello matematico, basato principalmente su misurazioni del sangue periferico, in grado di prevedere con precisione quali pazienti hanno la SM avanzata e quali hanno la SM indolente. Quindi, utilizzando un set indipendente di dati sui pazienti con SM, raccolti dal Leukemia Database del Dana-Farber, il team ha ulteriormente convalidato il loro nuovo modello. Da una coorte di 125 pazienti, il nuovo strumento ha distinto con precisione la SM avanzata dalla SM indolente nel 90% dei casi.
“Questa semplice calcolatrice che abbiamo sviluppato dovrebbe aiutare i medici a distinguere tra queste due distinte entità patologiche e quindi fornire una diagnosi più accurata e raccomandazioni terapeutiche”, ha affermato DeAngelo.
Lui e i suoi colleghi intendono continuare a perfezionare il loro modello matematico e renderlo disponibile online affinché i medici possano utilizzarlo.
La ricerca è finanziata da Cogent e Blueprint.
