I ricercatori del Cleveland Clinic Genome Center hanno svelato come le cellule immunitarie chiamate microglia possono trasformarsi e guidare processi dannosi come la neuroinfiammazione nel morbo di Alzheimer. Lo studio, pubblicato sulla rivista Alzheimer’s & Dementia, integra anche i database dei farmaci con i dati dei pazienti del mondo reale per identificare i farmaci approvati dalla FDA che possono essere riutilizzati per colpire la microglia associata alla malattia nel morbo di Alzheimer senza influenzare il tipo sano.
I ricercatori, guidati dall’autore corrispondente dello studio, Feixiong Cheng, Ph.D., sperano che il loro approccio unico, consistente nell’integrare dati genetici, chimici e sulla salute umana per identificare obiettivi farmacologici e farmaci corrispondenti, possa ispirare altri scienziati ad adottare approcci simili nelle proprie ricerche.
Le microglia sono cellule immunitarie specializzate che pattugliano il nostro cervello, cercando e rispondendo a danni ai tessuti e minacce esterne come batteri e virus. Diversi tipi di cellule microgliali usano metodi diversi per mantenere il cervello al sicuro. Alcune possono causare neuroinfiammazione, infiammazione nel cervello, per combattere gli invasori o avviare il processo di riparazione nelle cellule danneggiate. Altre possono lavorare per “mangiare” sostanze pericolose nel cervello e ripulire danni e detriti. Tuttavia, durante la malattia di Alzheimer, possono formarsi nuovi tipi di microglia che promuovono la progressione della malattia.
“La microglia è implicata nella malattia di Alzheimer da oltre un secolo. Finora, i tentativi di fermare la progressione della malattia con farmaci antinfiammatori ad ampio spettro e bloccanti microgliali ‘dannosi’ sono stati inefficaci“, afferma il Dott. Cheng, Direttore del Genome Center della Cleveland Clinic. “Dobbiamo bloccare selettivamente i sottotipi di microglia dannosi lasciando intatta la microglia normale e sana”.
“La sfida”, afferma il Dott. Cheng, “è che sono sconosciuti sia i fattori che causano questi diversi sottotipi di microglia dannosa, sia i modi specifici in cui alcuni di questi sottotipi funzionano“.
Per sviluppare un farmaco più specifico che colpisca la microglia dannosa, il Dott. Cheng e il suo laboratorio si sono chiesti:
- Cosa differenzia la microglia dannosa dalle sue controparti normali e utili a livello molecolare?
- Quali farmaci potrebbero agire specificamente su queste differenze, per bloccare o addirittura invertire il processo che causa la formazione di microglia dannose?
- Se avessero identificato più di un potenziale farmaco, quale era il più promettente? C’erano prove che suggerissero che uno qualsiasi dei farmaci da loro identificati potesse essere utile per gli esseri umani?
Ognuna di queste domande richiedeva diversi tipi di dati a cui rispondere. Per integrare rapidamente ed efficientemente le grandi quantità di dati per l’analisi computazionale, il Dott. Cheng ha riunito un team per adottare un approccio integrativo, “basato sulla rete”.
Il team ha ricevuto collaborazione e aiuto nell’interpretazione dei dati da collaboratori di IBM, Weill Cornell Medicine, Case Western Reserve University, Cleveland Clinic Lou Ruvo Center for Brain Health e University of Nevada Las Vegas.
Guidato dal primo autore Jielin Xu, Ph.D., il team ha creato un algoritmo per combinare e analizzare:
- Set di dati di sequenziamento dell’RNA accessibili al pubblico, ottenuti da oltre 700.000 singole cellule colpite dall’Alzheimer, per identificare le firme uniche della microglia dannosa, determinando quali geni sono stati “attivati” o “disattivati” in diversi sottotipi, denominati “driver” molecolari.
- Dati sulle interazioni proteina-proteina provenienti da 18 set di dati disponibili al pubblico, per prevedere in che modo i geni specifici della microglia dannosa influenzano i processi cellulari.
- Banche dati chimiche e farmaceutiche per determinare quali farmaci approvati dalla FDA, se presenti, potrebbero bloccare le interazioni proteina-proteina specifiche della malattia per curare i processi dannosi causati dall’attività genica della microglia associata alla malattia.
- Banche dati di pazienti reali, composti da milioni di persone assicurate, per determinare se alcuni farmaci siano associati a una riduzione dei casi di diagnosi di malattia di Alzheimer.
“Il nostro studio offre un potente modello generativo profondo per identificare farmaci riutilizzabili a partire da molti tipi di riscontri relativi alla malattia di Alzheimer, ma i metodi complessivi possono essere ampiamente applicati anche ad altre malattie“, afferma il Dott. Cheng.
Le analisi basate sulla rete del team hanno identificato tre sottotipi unici di microglia dannosa che promuovevano la progressione della malattia. Ognuno di questi sottotipi aveva le proprie firme genetiche che guidavano comportamenti unici a supporto della malattia di Alzheimer. Ad esempio, un sottotipo di microglia causa neuroinfiammazione dannosa, mentre un altro supporta l’accumulo di proteine nel nostro cervello che causano l’Alzheimer, come la tau.
Ogni sottotipo aveva anche firme genetiche uniche che li facevano cambiare da utili a dannosi. Ulteriori studi sui diversi sottotipi di microglia dannosi e sulle loro firme genetiche hanno il potenziale per rivelare più bersagli farmacologici e far progredire i trattamenti per la malattia di Alzheimer.
Le analisi hanno anche rivelato che sul mercato erano già presenti farmaci approvati dalla FDA, progettati per bloccare molte di queste transizioni dannose. “Riutilizzare un farmaco approvato dalla FDA per curare l’Alzheimer è più sicuro e veloce che progettare un farmaco da zero“, afferma il Dott. Xu.
Gli algoritmi del team hanno anche dimostrato che i pazienti che assumevano uno dei farmaci potenzialmente riutilizzabili, un FANS chiamato Ketorolac usato per trattare il dolore da lieve a moderato, ricevevano una diagnosi di Alzheimer inferiore rispetto ai soggetti che non assumevano il farmaco.
Il team ha convalidato le proprie previsioni computazionali in esperimenti in piastra su microglia derivata da pazienti affetti da malattia di Alzheimer, dove hanno dimostrato che il Ketorolac bloccava un processo immunitario chiamato segnalazione dell’interferone di tipo I (IFN). Il passo successivo è progettare un’ulteriore convalida sperimentale e clinica per valutare gli effetti del Ketorolac sulla malattia di Alzheimer.
Il Dott. Cheng aggiunge che, nonostante le analisi del suo team si siano concentrate principalmente sulla malattia di Alzheimer, i risultati complessivi hanno implicazioni di vasta portata in molte altre malattie neurodegenerative e patologie complesse legate all’età.
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“In passato, ciascuna di queste scoperte avrebbe dovuto essere realizzata con un proprio ampio progetto di ricerca“, afferma il Dott. Cheng. “Le nostre tecniche di elaborazione avanzate ci consentono di effettuare scoperte biologiche, chimiche e basate sui pazienti con un unico studio. Riteniamo che questi tipi di analisi basate su reti di assistenza all’intelligenza artificiale (IA) rappresentino il futuro della ricerca biomedica“.
Fonte:Alzheimer’s & Dementia