I ricercatori della Icahn School of Medicine al Mount Sinai hanno scoperto come la genetica può influenzare il successo del Venetoclax, un trattamento per il mieloma multiplo, un raro tipo di tumore del sangue. Il loro studio, “Predictors of Response to Venetoclax and Therapeutic Potential of CDK7 Inhibition in Multiple Myeloma”, è stato pubblicato questo mese sulla rivista Blood Neoplasia.
Questo studio è il primo a esaminare i marcatori genetici nei pazienti con mieloma multiplo che stanno assumendo Venetoclax, un inibitore del linfoma a cellule B 2 (BCL-2) che ha mostrato risultati promettenti nel trattamento del mieloma multiplo al Mount Sinai e in altre istituzioni, sebbene non sia ancora stato approvato dalla Food and Drug Administration per questo uso.
Attualmente, è stato approvato per il trattamento di adulti con leucemia linfatica cronica (LLC) o linfoma linfocitico a piccole cellule (SLL). Il team ha identificato uno speciale schema di sei geni che può aiutare a prevedere quali pazienti hanno maggiori probabilità di rispondere bene al trattamento. Hanno anche scoperto che l’uso di inibitori dell’enzima CDK7 insieme al Venetoclax potrebbe rendere il trattamento ancora più efficace.
È importante comprendere questi fattori genetici perché non tutti i pazienti rispondono al Venetoclax.
“Sapendo quali pazienti potrebbero trarne i maggiori benefici, possiamo personalizzare i trattamenti per migliorare le loro possibilità di successo”, ha affermato l’autore corrispondente Alessandro Lagana, Ph.D., Professore associato di scienze oncologiche presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai.
L’American Cancer Society stima che negli Stati Uniti nel 2024 saranno diagnosticati circa 35.780 nuovi casi di mieloma multiplo (19.520 negli uomini e 16.260 nelle donne) e sono previsti circa 12.540 decessi (7.020 negli uomini e 5.520 nelle donne). Sebbene il rischio medio di sviluppare il mieloma multiplo nel corso della vita sia inferiore all’1%, ovvero circa 1 su 103 per gli uomini e circa 1 su 131 per le donne, il rischio individuale può variare in base a fattori specifici.
Il mieloma multiplo è più comune negli adulti più anziani, con meno dell’1% dei casi diagnosticati in persone di età inferiore ai 35 anni. L’età media della diagnosi è 69 anni.
“I medici potrebbero usare i test genetici per scegliere i migliori candidati per il trattamento con Venetoclax”, ha detto il Dott. Lagana. “Inoltre, combinare Venetoclax con inibitori di CDK7 potrebbe aiutare più pazienti a rispondere positivamente, specialmente quelli che potrebbero non rispondere bene al solo venetoclax. Per i pazienti, questa ricerca significa che un giorno potrebbero ricevere piani di trattamento più personalizzati basati sulle loro informazioni genetiche, portando a risultati migliori“.
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Paula Restrepo, dottoranda presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai, ha contribuito a questa ricerca.
Spiegano gli autori:
“Venetoclax, un inibitore selettivo del linfoma a cellule B 2 (BCL2), è emerso come un promettente agente terapeutico per il mieloma multiplo (MM), in particolare nei pazienti che ospitano la traslocazione t(11;14). In questo studio, ci siamo prefissati di identificare marcatori di sensibilità e resistenza al Venetoclax in una popolazione di pazienti del mondo reale, con l’obiettivo di facilitare lo sviluppo di strategie terapeutiche personalizzate. Attraverso l’analisi dei dati di sequenziamento dell’RNA (RNA-seq) da pazienti recidivi/refrattari trattati con Venetoclax, sia come agente singolo che in combinazione con altri farmaci, abbiamo svelato una nuova firma a 6 geni che ha stratificato significativamente i pazienti in gruppi di rischio per la recidiva e ha ulteriormente convalidato la sua rilevanza clinica in 2 set di dati clinici ed ex vivo indipendenti. La nostra analisi ha anche evidenziato l’impatto negativo dell’aumento del cromosoma 1q, che ospita il gene della leucemia a cellule mieloidi-1 (MCL1), sulla sopravvivenza libera da progressione, anche nei pazienti t(11;14)-positivi. Incoraggiati dal ruolo ben documentato di MCL1 nella resistenza al Venetoclax in varie neoplasie maligne e dall’importanza prognostica del rapporto BCL2/MCL1 nella nostra coorte, abbiamo esplorato l’inibizione della chinasi ciclina-dipendente 7 (CDK7) come potenziale strategia per superare la resistenza al Venetoclax. Gli esperimenti in vitro hanno dimostrato che la deplezione di CDK7 mediata da CRISPR-Cas9 ha portato a livelli di MCL1 ridotti, aumentando la sensibilità delle cellule MM al venetoclax. Inoltre, la combinazione dell’inibitore di CDK7 THZ1 con venetoclax ha indotto in modo marcato la morte cellulare nelle cellule MM resistenti al venetoclax che ospitavano un guadagno di 1q, offrendo così un approccio terapeutico razionale, in particolare per i pazienti con questa aberrazione. Nel complesso, questi risultati forniscono importanti spunti per ottimizzare le strategie terapeutiche basate sul venetoclax nel MM”.
Successivamente, il team di ricerca intende confermare questi risultati su gruppi più ampi di pazienti ed esplorare sperimentazioni cliniche che testino l’uso combinato di Venetoclax e inibitori di CDK7.
Fonte:Blood Neoplasia