La sindrome da deplezione del DNA mitocondriale (MTDPS) è una rara malattia genetica caratterizzata da una marcata diminuzione del DNA mitocondriale (mtDNA). Questa condizione può causare sintomi tra cui debolezza muscolare, affaticamento e problemi neurologici, che colpiscono in particolare fegato e cervello nei casi di MTDPS epatocerebrale.
Le malattie mitocondriali, che rappresentano alcuni dei tipi più comuni di disturbi metabolici, possono causare il fallimento di più sistemi di organi. Attualmente, sono stati identificati oltre 400 geni collegati a queste malattie. In particolare, molti di questi geni sono associati al complesso del sito di contatto mitocondriale e del sistema di organizzazione delle creste (MICOS), evidenziando la complessità dei fattori genetici in gioco.
In uno studio notevole pubblicato su Liver International il 7 novembre 2024, i ricercatori guidati dal Professor Yasushi Okazaki della Divisione di diagnostica e terapia delle malattie intrattabili presso la Juntendo University, in Giappone, hanno compiuto importanti progressi nella comprensione della MTDPS. Il team di ricerca, tra cui il Dott. Kei Murayama, il Dott. Yoshihito Kishita e il Dott. Ayumu Sugiura, ha utilizzato una combinazione di tecniche di sequenziamento del genoma intero e di sequenziamento dell’RNA per identificare una variante specifica nel gene MICOS10 in un paziente affetto dalla malattia. “Questo è il primo rapporto sulle varianti MICOS10 nella sindrome da deplezione del DNA mitocondriale epatocerebrale. Comprendere come i difetti in questo complesso influenzano la formazione delle creste e la funzione mitocondriale potrebbe fornire nuove intuizioni sulla patogenesi molecolare alla base di questa malattia”, spiega il prof. Okazaki.
Lo studio si è concentrato su un giovane paziente che presentava una grave disfunzione epatica, tra cui cirrosi e ritardi dello sviluppo. Nonostante fosse stato sottoposto a trapianto di fegato, il paziente continuava a manifestare sintomi neurologici. Gli esami di laboratorio hanno rivelato difetti nella catena respiratoria mitocondriale, insieme a una significativa riduzione dei livelli di mtDNA. Quando è stato quantificato il mtDNA nel tessuto epatico rimosso durante il trapianto, si è scoperto che era solo il 23,7% del livello normale, portando a una diagnosi definitiva di MTDPS.
Un ulteriore sequenziamento dell’intero genoma ha trovato due varianti nel gene MICOS10 che probabilmente spiegavano i sintomi del paziente: una era una mutazione missense a singolo nucleotide e l’altra era una delezione nel grande esone 1. Sebbene entrambe le copie del gene fossero presenti, solo la copia con la mutazione missense era attiva, poiché la delezione dell’esone 1 impediva l’espressione dell’altra copia. Questa espressione limitata da una sola variante deleteria di MICOS10 ha probabilmente interrotto la funzione mitocondriale, contribuendo alle condizioni del paziente.
Studi funzionali condotti su cellule fibroblastiche derivate da pazienti hanno dimostrato che il ripristino dell’espressione di MICOS10 ha migliorato la respirazione mitocondriale, evidenziata da un aumento del consumo di ossigeno, e ha salvato le anomalie delle strutture delle creste nei fibroblasti dei pazienti.
Questa ricerca ha confermato il ruolo cruciale di MICOS10 nel mantenimento della struttura e della funzione mitocondriale.
I risultati di questo studio rappresentano un importante passo avanti nella comprensione delle malattie mitocondriali. Illuminando il ruolo di MICOS10, la ricerca apre potenziali nuove strade per i test genetici e lo sviluppo terapeutico. Il Prof. Okazaki ha sottolineato che “Chiarire le varianti genetiche che in precedenza erano non rilevabili potrebbe migliorare notevolmente l’efficienza della diagnosi per i pazienti con disturbi mitocondriali “.
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Queste intuizioni rivoluzionarie potrebbero sbloccare trattamenti mirati, offrendo speranza per il ripristino della funzione mitocondriale nei pazienti affetti. “Approfondendo la nostra comprensione della MTDPS e sottolineando il potere della diagnostica genetica avanzata, questa ricerca apre la strada a un futuro più luminoso, portando un rinnovato ottimismo a coloro che lottano con questi complessi disturbi”, conclude Okazaki.
Immagine Credit Public Domain.
