La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tumore pediatrico più comune e la principale causa di mortalità. I risultati nella LLA a cellule B (B-ALL) sono migliorati drasticamente grazie all’ottimizzazione della chemioterapia, allo sviluppo di terapie mirate e alla stratificazione del rischio guidata geneticamente. I risultati per le persone con LLA a cellule T recidivante sono pessimi in quanto non ci sono opzioni di salvataggio efficaci. Di conseguenza, la LLA a cellule T è una malattia in cui l’obiettivo è utilizzare la terapia più efficace alla diagnosi. C’è un’urgente necessità di identificare i fattori di rischio biologici per informare lo sviluppo di terapie mirate e consentire l’identificazione precoce delle persone ad alto rischio che necessitano di strategie di trattamento alternative.
I ricercatori del Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) hanno scoperto la biologia di base che identifica un sottoinsieme di pazienti con leucemia linfoblastica acuta che hanno una versione della malattia a rischio più elevato e hanno maggiori probabilità di ricadere nonostante il trattamento. I risultati hanno permesso ai ricercatori di identificare nuovi potenziali trattamenti terapeutici per i pazienti con questa specifica forma di cancro con un rischio elevato di recidiva.
I risultati sono stati pubblicati sulla rivista Nature Cancer.
La leucemia linfoblastica acuta (ALL) rappresenta circa il 30% di tutti i tumori pediatrici ed è il tumore più comune nei bambini. Mentre la maggior parte dei bambini con ALL guarisce, una percentuale significativa di pazienti continua a ricadere nella malattia. L’ALL colpisce le forme immature dei globuli bianchi, chiamate linfociti, e ha due tipi: B-ALL e T-ALL, chiamati così a seconda che siano colpiti i linfociti B o i linfociti T.
Storicamente, i bambini con T-ALL hanno avuto risultati peggiori rispetto a quelli con B-ALL. Con la terapia moderna, i pazienti con B-ALL e T-ALL di recente diagnosi hanno simili possibilità di guarigione. Tuttavia, mentre alcuni bambini con B-ALL rispondono alla terapia dopo una ricaduta, la maggior parte dei bambini con T-ALL che ricadono nella condizione, non guariscono. Ciò è dovuto a una serie diversificata di cause di T-ALL, non tutte trattabili allo stesso modo. Pertanto, identificare i sottotipi di T-ALL e le potenziali opzioni terapeutiche è fondamentale per i pazienti con recidive e non hanno altre opzioni di trattamento disponibili.
Sulla base di risultati incoraggianti pubblicati sulla rivista Nature all’inizio di quest’anno, i ricercatori hanno voluto comprendere meglio i fattori cellulari e genetici che contribuiscono alla resistenza al trattamento e alla recidiva della malattia. Per fare ciò, i ricercatori si sono affidati al sequenziamento di singole cellule di oltre 595.000 cellule del sangue immature o blasti per individuare il motivo per cui alcune di esse si sviluppano in casi di T-ALL che presentano un rischio maggiore di recidiva.
“In genere, tumori come la leucemia rimangono bloccati lungo un percorso di differenziazione, il che significa che i blasti non proseguono e non formano normali cellule del sangue“, ha affermato il coautore senior Kai Tan, Ph.D., Professore presso il Dipartimento di Pediatria e ricercatore presso il Center for Childhood Cancer Research presso il CHOP. “Utilizzando questa tecnica e confrontando le cellule cancerose con campioni di donatori di controllo sani, il sequenziamento di singole cellule ci ha aiutato a identificare quali cellule determinano questi tumori ad alto rischio”.
In questo studio, i ricercatori hanno voluto collegare le sottopopolazioni tumorali con l’esito clinico, creare un atlante dello sviluppo sano delle cellule del sangue pediatriche e applicare l’analisi multiomica a singola cellula a una coorte diversificata di casi di leucemia linfoblastica acuta (T-ALL).
I ricercatori hanno identificato una sottopopolazione di T-ALL tipo progenitore del midollo osseo (tipo BMP) associata a fallimento del trattamento e scarsa sopravvivenza complessiva. Le cellule progenitrici sono discendenti di cellule staminali che possono ulteriormente differenziarsi in diversi tipi di cellule. Mentre la precedente analisi in massa non ha rilevato specifiche firme genetiche di queste cellule molto specifiche, il sequenziamento molecolare di singole cellule ha trovato una firma genetica su queste cellule tipo BMP che prevedeva scarsi risultati in più sottotipi di T-ALL.
Conoscendo la sua firma genetica, i ricercatori hanno quindi utilizzato screening di farmaci in silico e in vitro per identificare terapie che potrebbero potenzialmente colpire le cellule associate al cancro ad alto rischio. I ricercatori hanno scoperto che il Venetoclax, un farmaco approvato dalla FDA usato per trattare altre forme di leucemia e linfoma, sembra colpire efficacemente queste cellule simili a BMP. I ricercatori sperano di progettare una sperimentazione clinica che potrebbe testare l’efficacia del farmaco per i pazienti con la firma genetica identificata in questo studio, con la speranza che possa aiutare i pazienti con malattia recidivante o refrattaria.
“Una delle sfide principali nel trattamento della T-ALL è che sappiamo che alcuni farmaci funzionano per alcuni pazienti che hanno una ricaduta, ma questi farmaci non sono efficaci per tutti i pazienti che hanno una recidiva. Identificare i pazienti che potrebbero trarre beneficio da nuove terapie è fondamentale”, ha affermato il coautore senior David T. Teachey, MD, co-leader dell’Immune Dysregulation Frontier Program e medico curante e ricercatore presso CHOP.
Spiegano gli autori:
“La refrattarietà alla chemioterapia iniziale e la recidiva dopo la remissione sono i principali ostacoli alla cura della leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL). Mentre l’eterogeneità del tumore è stata implicata nel fallimento del trattamento, i fattori cellulari e genetici che contribuiscono alla resistenza e alla recidiva rimangono sconosciuti. Qui abbiamo collegato le sottopopolazioni tumorali con l’esito clinico, creato un atlante di emopoiesi pediatrica sana e applicato l’analisi multiomica a singola cellula a una coorte eterogenea di 40 casi di T-ALL. Abbiamo identificato una sottopopolazione di leucemia simile ai progenitori del midollo osseo (BMP) associata al fallimento del trattamento e alla scarsa sopravvivenza complessiva. La firma molecolare derivata da una singola cellula dei blasti simili a BMP ha previsto un esito scarso in più sottotipi di T-ALL e ha rivelato che le mutazioni NOTCH1 allontanano in modo additivo i blasti T-ALL dallo stato simile a BMP. Attraverso screening di farmaci in silico e in vitro, abbiamo identificato una vulnerabilità terapeutica di blasti simili a BMP ad agenti che inducono l’apoptosi, tra cui venetoclax. Nel complesso, il nostro studio stabilisce firme multiomiche per una rapida stratificazione del rischio e un trattamento mirato di T-ALL ad alto rischio”.
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“Identificando più firme genetiche come quelle che descriviamo in questo studio, avremo un’idea molto più precisa di quali agenti terapeutici hanno maggiori probabilità di aiutare specifici sottogruppi di pazienti, che è l’obiettivo della medicina di precisione”.