Alzheimer-Immagine: neuroni generati da cellule staminali (da fibroblasti cutanei) di un paziente con malattia di Alzheimer sporadica. Visualizzati con uno specifico marcatore fluorescente verde. I nuclei sono mostrati in blu. Credito: Instituto de Neurociencias UMH-CSIC
I ricercatori hanno sviluppato un protocollo di frazionamento cellulare. Questo metodo consente un’analisi precisa delle proteine situate nelle membrane sinaptiche e nelle membrane esterne alle sinapsi, note come membrane extrasinaptiche, nei cervelli umani post-mortem.
In questo studio, recentemente pubblicato su Alzheimer’s & Dementia, gli autori hanno studiato i recettori NMDA (recettori N-metil-D-aspartato) a causa della loro importanza nella trasmissione sinaptica e della loro particolare rilevanza nella malattia di Alzheimer. Rispetto agli individui sani, i risultati rivelano che le persone con malattia di Alzheimer presentano recettori NMDA diminuiti nelle sinapsi e membrane extrasinaptiche aumentate.
Il team comprende ricercatori dell’Istituto di neuroscienze (IN), un centro congiunto dell’Università Miguel Hernández di Elche (UMH) e del Consiglio nazionale delle ricerche spagnolo (CSIC), che fanno anche parte del Centro di rete per la ricerca biomedica sulle malattie neurodegenerative (CIBERNED) e dell’Istituto di Alicante per la salute e la ricerca biomedica (ISABIAL).
La malattia di Alzheimer è caratterizzata da una progressiva perdita di memoria e colpisce la comunicazione tra i neuroni. Questo processo dipende in gran parte dalle sinapsi, dove i recettori NMDA svolgono un ruolo critico nell’apprendimento e nella memoria.
“La maggior parte dei recettori NMDA si trovano nelle sinapsi, dove potenziano le connessioni neuronali. Tuttavia, quelli situati all’esterno della sinapsi sono maggiormente associati a processi di tossicità e morte cellulare che possono contribuire alla progressione della malattia“, spiega Inmaculada Cuchillo Ibáñez, ricercatrice presso il laboratorio Altered Molecular Mechanism in Alzheimer’s Disease and Dementia, che ha guidato lo studio.
Il team ha analizzato campioni di cervelli umani post-mortem, inclusi individui sani e pazienti in vari stadi di neurodegenerazione. I risultati mostrano una distribuzione distinta dei recettori NMDA nella corteccia dei pazienti con malattia di Alzheimer, dove il numero di recettori NMDA sinaptici è significativamente ridotto, mentre i recettori extrasinaptici aumentano rispetto agli individui sani.
Questo squilibrio suggerisce che nel morbo di Alzheimer sia favorita l’attività correlata alla tossicità neuronale, in contrapposizione alla funzione primaria della trasmissione sinaptica, contribuendo probabilmente alla progressione della malattia.
Un protocollo pionieristico per i cervelli umani post-mortem
Il principale progresso raggiunto dai ricercatori è l’ottimizzazione di un protocollo di frazionamento cellulare che consente la separazione delle membrane sinaptiche da quelle extrasinaptiche, un’impresa che non era mai stata realizzata in precedenza nei cervelli umani congelati post-mortem.
“Altri studi hanno misurato i livelli totali dei recettori NMDA nel cervello umano, ma non hanno differenziato tra quelli situati nelle sinapsi e quelli extrasinapsi. Abbiamo adattato un protocollo progettato per cervelli di topi freschi a campioni umani, ottenendo questa separazione cruciale“, sottolinea Sergio Escamilla, il primo autore dell’articolo.
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Il metodo si basa sull’uso di detergenti che dissolvono i lipidi nelle membrane non sinaptiche, mentre le membrane sinaptiche, a causa del loro alto contenuto proteico, rimangono per lo più intatte. Successivamente, la centrifugazione viene utilizzata per separare i due tipi di membrana per l’analisi.
Verso nuovi approcci terapeutici
I risultati di questo studio potrebbero aprire nuove strade per il trattamento della malattia di Alzheimer. “Con questo protocollo, possiamo determinare con precisione se agenti specifici, come modulatori o bloccanti, hanno una maggiore affinità per i recettori sinaptici o extrasinaptici, non solo per i recettori NMDA, il che ha importanti implicazioni terapeutiche“, osserva Cuchillo.
Lo studio, che ha coinvolto la collaborazione con i laboratori di José Vicente Sánchez Mut e Isabel Pérez Otaño presso l’IN UMH-CSIC, ha utilizzato anche topi transgenici per convalidare i risultati ottenuti negli esseri umani. Sebbene siano state rilevate alterazioni simili nei recettori NMDA, le differenze tra le specie sottolineano la necessità di studi sui tessuti umani per comprendere meglio la malattia.
Con questo protocollo pionieristico, i ricercatori stanno aprendo la strada all’esplorazione delle basi molecolari del morbo di Alzheimer e alla ricerca di trattamenti più efficaci. In quest’ottica, il ricercatore Javier Sáez Valero, che dirige il laboratorio Altered Molecular Mechanism in Alzheimer’s Disease and Dementia presso l’IN UMH-CSIC, sottolinea l’importanza di questo tipo di ricerca a causa del ruolo dei recettori NMDA negli attuali trattamenti per l’Alzheimer, poiché la Memantina, uno dei farmaci più comunemente usati per la malattia, è un bloccante del recettore NMDA.
Fonte: Alzheimer’s & Dementia
