Tumori freddi/Studio Autore| Rebecca Dzombak
Immagine: alcuni tumori “freddi”, come il cancro alla prostata, hanno meno cellule T intratumorali, quindi la risposta immunitaria è più debole. Mentre i tumori “caldi” in genere rispondono bene alle immunoterapie, i tumori “freddi” no. Getty Images-
I farmaci che sopprimono l’UBA1 potrebbero rendere efficace l’immunoterapia con blocco dei checkpoint immunitari per i pazienti con cancro alla prostata e altri tumori “freddi”.
Uno studio dell’Health Rogel Cancer Center dell’Università del Michigan potrebbe aver finalmente risolto “l’irrisolto caso della resistenza all’immunoterapia” dei tumori freddi.
La ricerca, guidata da Arul M. Chinnaiyan, MD, Ph.D., identifica l’enzima UBA1, già noto per contribuire alla crescita del tumore, come mediatore chiave per la risposta immunitaria a un tumore. L’inibizione della sua attività aumenta il reclutamento delle cellule T e riduce la resistenza del tumore alle immunoterapie.
Con almeno un inibitore UBA1 in studi clinici, i risultati aprono la porta a una terapia combinata di blocco dei checkpoint immunitari in un futuro non troppo lontano.
Lo studio è stato pubblicato su Cancer Discovery.
“Abbiamo visto notevoli successi clinici con le immunoterapie, specialmente con questa terapia del checkpoint“, ha affermato Chinnaiyan, Direttore del Michigan Center for Translational Pathology. “I tumori renali, alcuni melanomi e i tumori polmonari non a piccole cellule rispondono bene al blocco del checkpoint immunitario, ma non tutti i tumori rispondono in modo efficace, o per niente, alle immunoterapie”.
Alcuni tumori considerati “freddi”, come il cancro alla prostata, hanno meno cellule T intratumorali, quindi la risposta immunitaria è più debole rispetto ai tumori “caldi” con molte di queste cellule.
Mentre i tumori “caldi” in genere rispondono bene alle immunoterapie, i tumori “freddi” no.
I tumori possono anche eludere la sorveglianza immunitaria, nascondendosi dal sistema immunitario ed evitando di innescare uno sciame di cellule T, e alterare il microambiente tumorale.
“Per quanto efficaci possano essere le immunoterapie, alcuni tumori sono diventati “intelligenti” “, ha affermato Chinnaiyan, “limitando il potenziale delle terapie. Una delle sfide è stata come estendere l’utilità degli approcci immunoterapeutici a un maggior numero di pazienti oncologici e di tipi di cancro“, ha affermato Chinnaiyan. “Con questo studio, stavamo cercando di identificare composti o approcci che potessero aiutarci a raggiungere questo obiettivo”.
Cosa blocca la risposta immunitaria?
Chinnaiyan e i suoi collaboratori avevano puntato l’attenzione sull’enzima attivatore del modificatore ubiquitina-simile 1, o UBA1, la cui presenza essenziale nelle cellule tumorali era stata precedentemente individuata.
Sebbene l’UBA1 fosse stato nel mirino dei ricercatori, lo era principalmente perché era un bersaglio con effetti diretti sulle cellule tumorali, con farmaci inibitori come il TAK-243 già progettati a tale scopo e la cui efficacia antitumorale era stata dimostrata.
Non sono stati effettuati test per determinare quali effetti, se presenti, l’inibizione dell’UBA1 potrebbe avere sul microambiente tumorale o sulla risposta immunitaria complessiva. L’esperienza di Chinnaiyan comprende il cancro alla prostata, un tumore fortemente freddo che risponde in modo limitato alle immunoterapie, tra cui il blocco dei checkpoint immunitari.
I ricercatori hanno analizzato i dati genetici di 208 campioni di tumore metastatico alla prostata, esaminando oltre 600 geni e la loro correlazione con l’interferone gamma, un gene antitumorale prodotto dalle cellule effettrici immunitarie.
Hanno scoperto 17 geni che erano negativamente correlati con l’espressione dell’IFNG, indicando una risposta immunitaria attenuata alla presenza del cancro. Tra questi, l’UBA1 presentava la correlazione negativa più forte con l’espressione dell’IFNG.
I pazienti i cui tumori presentavano livelli elevati di espressione di UBA1 tendevano anche a essere più resistenti alla terapia con ICB, con conseguenti risultati peggiori.
Per verificare se la correlazione negativa tra UBA1 e IFNG fosse causale, i ricercatori hanno poi condotto studi preclinici in cui hanno sovraespresso o sottoespresso UBA1 nei tumori dei topi.
I topi con livelli di espressione di UBA1 più elevati avevano tumori a crescita più rapida, mentre quelli con livelli di espressione di UBA1 più bassi avevano tumori a crescita più lenta.
I ricercatori hanno scoperto che la sovraespressione di UBA1 impediva alle cellule T CD8+ di essere reclutate nel tumore, consentendo al tumore di sfuggire alla sorveglianza immunitaria e di crescere rapidamente. Grazie al meccanismo ora in uso, i ricercatori hanno testato se l’uso di TAK-243 per inibire UBA1 avrebbe aumentato il reclutamento di CD8+ nei topi immunocompetenti. E così è stato: nella metà dei topi trattati con TAK-243 e una terapia con ICB i tumori sono scomparsi.
“È entusiasmante aver stabilito questo collegamento tra UBA1 e il reclutamento delle cellule T“, ha affermato Chinnaiyan. “che non è mai stato descritto prima. E che questo possa avere un impatto così profondo sul sistema immunitario è sorprendente e apre davvero le porte a potenziali nuove combinazioni terapeutiche“.
Estensione del blocco dei checkpoint immunitari a più tumori e più pazienti
I risultati indicano che l’associazione di TAK-243 con terapie di blocco dei checkpoint immunitari potrebbe rendere l’immunoterapia molto più efficace o addirittura aprirne le porte al suo utilizzo nei pazienti con tumori freddi.
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“Abbiamo gettato le basi per dimostrare che questa combinazione di inibitori dell’UBA1 e ICB potrebbe funzionare bene in alcuni tipi di cancro“, ha affermato Chinnaiyan. “C’è ancora molta ricerca da fare sui meccanismi alla base di tutto questo, ma è entusiasmante pensare che questo lavoro possa stimolare le aziende a sviluppare più inibitori dell’UBA1. Ma con il TAK-243 già disponibile questa combinazione terapeutica potrebbe non essere poi così lontana”.
Fonte:Cancer Discovery