Ferroptosi/studio-Immagine:riassunto grafico.Credito Science.Mentre sensibilizzare le cellule tumorali alla ferroptosi offre un promettente approccio anticancro, prevenire la ferroptosi neuronale può aiutare a rallentare la progressione di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer e la sclerosi multipla (SM). Di conseguenza, la ricerca si sta concentrando su nuovi meccanismi cellulari che alla fine determinano la sensibilità alla ferroptosi.
Lo studio è stato pubblicato su Molecular Cell il 14 novembre 2024.
Il team è stato guidato dal Dott. Eikan Mishima, ricercatore senior presso l’Istituto di metabolismo e morte cellulare dell’Helmholtz di Monaco di Baviera e la facoltà di medicina dell’Università di Tohoku, e dal Professor Marcus Conrad dell’Istituto di metabolismo e morte cellulare dell’Helmholtz di Monaco di Baviera.
PRDX6: una proteina trasportatrice del selenio e regolatore della ferroptosi
Il selenio, che prende il nome dalla dea greca della luna, Selene, è un micronutriente essenziale cruciale per la salute umana e parte integrante di varie selenoproteine. Tra queste, spicca il selenoenzima glutatione perossidasi 4 (GPX4), che svolge un ruolo chiave nella prevenzione della ferroptosi proteggendo le cellule dalla dannosa perossidazione (fosfo)lipidica.
Il team si è concentrato su PRDX6 per la sua nota attività perossidasica, simile a quella di GPX4. Sebbene PRDX6 abbia una funzione perossidasica relativamente più debole, le cellule prive di PRDX6 hanno mostrato una sensibilità significativamente aumentata alla ferroptosi, in particolare nelle cellule tumorali. Ispirati da questa scoperta inaspettata, i ricercatori hanno scoperto la funzione cruciale di PRDX6 nel metabolismo cellulare del selenio.
Oltre ad agire come perossidasi, PRDX6 funge da proteina trasportatrice del selenio, essenziale per un efficiente traffico intracellulare del selenio. Questo ruolo di trasporto del selenio facilita l’incorporazione del selenio nelle selenoproteine, regolando così i livelli di GPX4 e influenzando la sensibilità alla ferroptosi.
Mishima spiega: “PRDX6 è una proteina trasportatrice del selenio la cui identità molecolare è stata a lungo ipotizzata, ma mai identificata”.
La carenza di PRDX6 riduce la crescita del tumore e abbassa le selenoproteine nel cervello
I ricercatori hanno ulteriormente studiato l’importanza del PRDX6 nei topi, dimostrando che la carenza di PRDX6 sopprimeva la crescita del tumore.
Inoltre, i topi privi di PRDX6 hanno mostrato livelli ridotti di selenoproteina nel cervello, sottolineando l’importanza di PRDX6 nel trasporto del selenio e nella neuroprotezione. Questi risultati evidenziano il significato di PRDX6 nella biologia del cancro e nella salute del cervello.
Potenziale per terapie antitumorali e per malattie neurodegenerative
Questa scoperta apre interessanti possibilità per nuovi approcci terapeutici. Poiché i tumori resistenti alla terapia e quelli metastatici sono particolarmente suscettibili alla ferroptosi, l’inibizione di PRDX6 nel cancro potrebbe aumentare la sensibilità alla ferroptosi, offrendo una nuova via per il trattamento del cancro.
“Inoltre, il nuovo ruolo del PRDX6 nel mantenimento dei livelli di selenoproteina nel cervello rappresenta una promessa per le terapie contro le malattie neurodegenerative“, spiega Conrad.
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Spiegano gli autori:
“La ferroptosi, una modalità di morte cellulare regolata caratterizzata da una perossidazione (fosfo)lipidica ferro-dipendente incontrollata, è emersa come un aspetto importante della biologia delle cellule redox e un bersaglio promettente per il trattamento delle malattie umane. In particolare, la sua potenziale efficacia contro i tumori resistenti alla (chemio)terapia e metastatizzanti posiziona la ferroptosi come un bersaglio altamente promettente per futuri approcci terapeutici. Di conseguenza, la ricerca di bersagli terapeutici praticabili per indurre la ferroptosi ha assunto un ruolo centrale negli sforzi per combattere questi tumori resistenti alla terapia. Le cellule hanno sviluppato vari sistemi di difesa che detossificano gli idroperossidi fosfolipidici deleteri (PLOOH) per prevenire la ferroptosi. Tra questi, la glutatione perossidasi 4 (GPX4) dipendente dal selenio è fondamentale per prevenire la ferroptosi riducendo direttamente la PLOOH nei suoi alcoli corrispondenti a spese del glutatione (GSH). Come membro della famiglia delle selenoproteine, la GPX4 trasporta la selenocisteina (Sec) nel suo sito attivo, che è fondamentale per consentire la piena attività enzimatica della GPX4 e la protezione contro la sovraossidazione irreversibile indotta dal perossido e l’inattivazione enzimatica. Oltre all’asse GSH/GPX4, una serie di screening genetici ha svelato sistemi alternativi di sorveglianza della ferroptosi che possono fungere da sistemi di backup per GPX4 almeno in determinati contesti cellulari. A differenza di GPX4, questi sistemi proteggono dalla reazione a catena della perossidazione lipidica riducendo i radicali perossidi fosfolipidici che richiedono ulteriori passaggi per la loro decomposizione“.
Queste nuove intuizioni sulla funzione del PRDX6 saranno presentate insieme a uno studio correlato del laboratorio Friedmann Angeli dell’Università di Würzburg, pubblicato nello stesso numero di Molecular Cell, sottolineando il notevole interesse scientifico e il potenziale impatto di queste scoperte sulla futura ricerca sul cancro e sulle malattie neurodegenerative.
Fonte: Molecular Cell