Leggere i segnali della demenza

Demenza /Studio-Di Neil Selvaggio-

Gli esami del sangue potrebbero facilitare la diagnosi della malattia di Alzheimer. Immagine Credito: Andrew Brookes/Getty-

Gli esami del sangue stanno portando a diagnosi più precoci e potenzialmente a trattamenti per patologie come l’Alzheimer.

Nel 2018, le persone vicino a Daryl Ditz hanno iniziato a vedere segnali che qualcosa non andava. “I miei colleghi di lavoro hanno notato che stavo un po’ scivolando con le cose del computer: sbagliavo un po’, mettevo i file nel posto sbagliato”, dice. “Mia moglie notava cose in casa. Mettevo le chiavi nel posto sbagliato, quel genere di cose…“.

Nel 2021, all’età di 60 anni, gli è stata diagnosticata la malattia di Alzheimer precoce. È stata dura passare dal sospetto di essere malato a una diagnosi effettiva. Ciò è stato in parte dovuto alle interruzioni del sistema sanitario e della vita in generale durante la pandemia di COVID-19. Ma nonostante la tenacia di sua moglie, Nimmi, e degli amici di famiglia, uno dei quali è un neurologo che se la cavavano con i sistemi sanitari, ci sono voluti diversi mesi dal suo primo appuntamento alla scansione cerebrale che ha fornito una risposta definitiva.

Ecco perché era felice di sentire la notizia all’inizio di quest’anno sui test del sangue che possono aiutare a diagnosticare la malattia in modo che le persone possano ricevere cure precocemente. “Una volta che le persone hanno notato che qiualcosa non va e si preoccupano, la cosa migliore che possono fare è cercare di scoprire di che si tratta. Quindi, test facili, economici e affidabili aiutano qualcuno a capire rapidamente quale è il problema?“, dice Ditz a Washington DC, che lavorava nella politica ambientale e ora è in pensione.

L’Alzheimer è stato definito per la prima volta nel 1906 e per molti decenni è stato diagnosticato valutando i sintomi. L’unico modo per identificarlo con certezza era tramite un’autopsia dopo la morte della persona. Nei primi anni 2000 sono emersi nuovi metodi. I test del liquido cerebrospinale (CSF) potevano misurare i livelli di amiloide-β, un peptide che forma placche distruttive nel cervello delle persone con Alzheimer, e tau, una proteina che si accumula in grovigli all’interno dei neuroni. Le scansioni con tomografia a emissione di positroni (PET) utilizzano traccianti radioattivi per visualizzare le placche e gli grovigli e il primo agente per evidenziare la patologia tau è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense nel 2020.

Ma entrambi questi metodi hanno gravi svantaggi. È richiesta una puntura lombare per raccogliere il liquido cerebrospinale. E le scansioni PET, oltre ai rischi associati all’iniezione di materiale radioattivo, sono costose e non facilmente disponibili. Anche in una città densamente popolata come Washington DC, Ditz ha impiegato un po’ di tempo per ottenerne una; nelle aree meno popolate, gli Ospedali che offrono il servizio possono essere difficili da trovare.

L’emergere di un test in grado di misurare le stesse proteine ​​nel sangue potrebbe fornire una diagnosi più facile e veloce per le persone in un modo meno invasivo, con un semplice campione di sangue presso uno studio medico. L’avvento di tali test apre la strada all’accesso a trattamenti appena approvati e potrebbe aprire la strada a diagnosi ancora più precoci. La speranza è che un intervento precoce possa scongiurare la demenza prima che sconvolga la vita delle persone.

“È davvero entusiasmante avere esami del sangue per l’Alzheimer”, afferma Stephen Salloway, neurologo alla Brown University di Providence, Rhode Island. Salloway, che è stato il Direttore fondatore del Memory and Aging Program presso il Butler Hospital affiliato alla Brown, nota che nessun test ha ancora ricevuto l’approvazione della FDA, sebbene diversi siano stati approvati in base alle norme dei Centri statunitensi per i servizi Medicare e Medicaid che certificano la qualità degli esami di laboratorio e possono essere ordinati dai medici. “Non credo che l’approvazione della FDA sia così lontana”, afferma. “Arriverà sicuramente entro i prossimi 12 mesi”.

Diversi test di questo tipo potrebbero ottenere l’approvazione. Ad esempio, Fujirebio, un’azienda biotecnologica con sede a Tokyo, ha sviluppato un test del plasma amiloide-β che è attualmente destinato solo all’uso nella ricerca. E l’azienda ha annunciato a fine luglio che stava collaborando con Biogen a Cambridge, Massachusetts, e Beckman Coulter a Brea, California, per sviluppare un esame del sangue per i biomarcatori della patologia tau che potrebbe essere utilizzato per la diagnosi.

Rilevare l’Alzheimer non significherebbe molto se non si potesse fare nulla al riguardo, ma la FDA ha ora concesso la piena approvazione a due farmaci per il trattamento della malattia in fase iniziale. Lecanemab, approvato a luglio 2023, e Donanemab, approvato a luglio 2024, sono entrambi anticorpi monoclonali che riducono le placche di beta-amiloide e rallentano il declino cognitivo del 25-35%. Sebbene altri farmaci trattino alcuni dei sintomi, gli anticorpi monoclonali sono i primi che mirano a fermarne la progressione riducendo le placche. “Il risultato“, afferma Salloway, “è che le persone rimangono più a lungo nella fase iniziale e lieve dell’Alzheimer. Questo è ciò che le persone vogliono”. Ma poiché i farmaci agiscono degradando la placca, secondo le norme della FDA non possono essere prescritti fino a quando non sia stata confermata l’esistenza delle placche.

Comprendere la causa della demenza è importante anche per determinare come trattarla. Sebbene il 60-70% della demenza sia causato dal morbo di Alzheimer, secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, ci sono altri tipi che non coinvolgono placche amiloidi o grovigli di tau e quindi non sarebbero aiutati da questi farmaci. Il deterioramento della memoria può anche essere causato da scarso sonno, depressione e interazioni tra farmaci da prescrizione. “Quindi fare solo test cognitivi e una semplice visualizzazione strutturale del cervello non è abbastanza”, afferma Oskar Hansson, neurobiologo presso l’Università di Lund in Svezia. “Hai bisogno di un biomarcatore che mostri se hai amiloide e tau nel cervello, e non puoi farlo in nessun altro modo se non tramite esami del sangue, esami del liquido cerebrospinale o un test di imaging PET“.

Un esame del sangue che rileva le placche, PrecivityAD, di C ₂ N Diagnostics a St. Louis, Missouri, ha ricevuto l’approvazione dalla FDA nel 2019, quindi può essere richiesto dai medici. Uno studio condotto a febbraio da Hansson e dai suoi colleghi ha scoperto che il test aveva un’accuratezza diagnostica simile o superiore a quella dei test del liquido cerebrospinale. Un secondo studio condotto da molti degli stessi ricercatori, pubblicato a luglio, ha fatto un ulteriore passo avanti. Ha valutato quanto bene il test funzionasse nelle condizioni riscontrate in contesti di assistenza primaria. Ciò significava che i campioni di sangue venivano raccolti e inviati per l’analisi su base continuativa, non solo per esperimenti di laboratorio ottimizzati in cui tutti i campioni vengono analizzati in un unico lotto. “A dire il vero, sono rimasto un po’ sorpreso dal fatto che l’accuratezza di un esame del sangue fosse altrettanto buona quando lo facevamo in quel modo rispetto a quando lo facevamo nel modo più perfetto“, afferma Hansson che aggiunge che era la prima volta, a sua conoscenza, che tale test veniva studiato in un contesto di assistenza primaria, che è dove potrebbe dare i risultati migliori.

I risultati sono stati impressionanti. La combinazione di due tipi di biomarcatori, forme di amiloide-β e tau, ha dato un’accuratezza del 90%, così come il controllo della sola tau. I medici di base hanno avuto un’accuratezza diagnostica del 61% utilizzando test cognitivi e una tomografia computerizzata (TC), e gli specialisti hanno avuto un’accuratezza del 73%. Per raggiungere tale accuratezza nel test, i ricercatori hanno scelto un valore di cut-off per la misurazione delle proteine. Le persone che sono risultate al di sotto di tale valore sono state giudicate non affette da Alzheimer, mentre le persone al di sopra sono state considerate positive alla malattia.

“Un approccio migliore”, dice Hansson, “potrebbe essere quello di scegliere due punti di cut-off, cosa che viene fatta con altri tipi di test diagnostici. Le persone al di sotto del valore più basso sarebbero considerate esenti da Alzheimer; quelle al di sopra di quello più alto sarebbero positive e le persone i cui risultati rientravano tra i due valori sarebbero valutate ulteriormente, forse con un test del liquido cerebrospinale o una scansione PET. Quando il team ha utilizzato due cut-off, il valore predittivo del test è salito al 95% per coloro che non si trovavano in questa “zona grigia”. Facendo così si limiterebbero i test più costosi e difficili da ottenere a un sottoinsieme più piccolo di persone, circa il 15% di quelli sottoposti al test in questo studio, risparmiando denaro e riducendo lo stress per gli individui“.

Altri marcatori per la demenza

Sono in fase di sviluppo altri test per cercare di distinguere tra i tipi di demenza. Nel 2022, i Mayo Clinic Laboratories di Rochester, Minnesota, hanno creato un esame del sangue chiamato NFLC per la catena leggera dei neurofilamenti, una proteina nei neuroni che aumenta nel corpo quando i neuroni sono danneggiati. Sebbene NFLC possa indicare la presenza di Alzheimer, la proteina che rileva si manifesta anche in altri disturbi neurologici, tra cui la sclerosi multipla e la malattia del motoneurone (sclerosi laterale amiotrofica). Tuttavia, l’esistenza di un esame del sangue, quando prima era disponibile solo un test del liquido cerebrospinale, consente ai medici di escludere alcune possibili cause di compromissione della memoria e di monitorare la risposta ai trattamenti in alcuni individui.

Verso la fine del 2023, i ricercatori dell’Università di Oxford, nel Regno Unito, hanno sviluppato un esame del sangue per rilevare l’α-sinucleina, una proteina coinvolta nel morbo di Parkinson, la malattia neurodegenerativa più comune dopo l’Alzheimer, e nella demenza a corpi di Lewy. Il morbo di Parkinson inizia diversi anni prima che compaiano i sintomi di tremori e rigidità. I ​​medici sperano che essere in grado di identificare la demenza precocemenete, porterà a trattamenti più efficaci.

Lo stesso potrebbe essere possibile con gli esami del sangue per l’Alzheimer. Sebbene siano utilizzati  principalmente a confermare la malattia in persone che mostrano sintomi di deterioramento cognitivo, vengono anche utilizzati per selezionare individui per sperimentazioni cliniche. L’accumulo di placche amiloidi e grovigli di tau potrebbe iniziare un decennio o più prima che compaiano i sintomi clinici dell’Alzheimer, fornendo un potenziale bersaglio per nuove terapie che potrebbero interrompere la malattia prima che progredisca. Sia il produttore di Donanemab Eli Lilly, sia i produttori di Lecanemab Biogen ed Esai, stanno eseguendo sperimentazioni che cercano livelli elevati di tau in persone che non mostrano sintomi e testano se i loro farmaci potrebbero impedire alla malattia di progredire.

“Molti specialisti pensano che tali terapie per la demenza potrebbero essere più efficaci se iniziate prima”, dice Hansson. “Se ciò si rivelasse vero, si potrebbe discutere di uno screening di persone a certe età con fattori di rischio genetici per la malattia di Alzheimer, proprio come facciamo con il test dell’antigene prostatico specifico per il cancro alla prostata“. “Il gene APOE4 è stato identificato come un fattore di rischio per l’Alzheimer, quindi potrebbe avere senso testare le persone con due copie di quel gene e che sono quindi a più alto rischio di sviluppare la malattia, in giovane età, forse a 50 anni”. Quelli con una sola copia, e quindi a rischio medio, potrebbero essere testati a 60 anni. E le persone senza il gene potrebbero iniziare a essere testate a 70 anni, quando il loro rischio inizia ad aumentare. Cinque anni fa Hansson, non avrebbe pensato che tale screening sarebbe stato possibile, ma ora pensa che potrebbe arrivare nel prossimo decennio.

Orologio biologico

Oltre ai test per diagnosticare specifici tipi di demenza, un altro gruppo di ricercatori sta cercando di misurare le proteine ​​nel sangue per classificare le persone in gruppi a rischio per una varietà di malattie legate all’età, tra cui la demenza. Questi ricercatori hanno creato quello che chiamano un orologio proteomico dell’invecchiamento. “La funzione biologica è una misura migliore dell’età rispetto alla semplice osservazione di un calendario“, affermano i ricercatori, “e un invecchiamento più rapido, misurato dall’aumento di determinate proteine, è un forte predittore di malattie come cancro, diabete e problemi al fegato e ai reni. Ha molto valore nel predire chi svilupperà un certo numero di diversi tipi di malattie in futuro”, afferma Austin Argentieri, un ricercatore di sanità pubblica presso il Massachusetts General Hospital di Boston. “Capita proprio che la malattia a cui è più fortemente associato sia l’Alzheimer“.

Argentieri e i suoi colleghi hanno esaminato i dati di oltre 45.000 individui registrati nella UK Biobank, una raccolta di campioni genetici e cartelle cliniche. Hanno esaminato le misurazioni di quasi 3.000 proteine ​​nel sangue di quegli individui e hanno utilizzato l’apprendimento automatico per capire come i livelli di proteine ​​fossero correlati allo sviluppo della malattia. Si è scoperto che i livelli ematici di una raccolta di 204 proteine ​​prevedevano fortemente quali malattie sarebbero state diagnosticate alle persone 10-15 anni dopo. “Non è sorprendente”, afferma Argentieri. “Ciò che l’invecchiamento comporta realmente è una sorta di accumulo di cambiamenti biologici nel tempo“, afferma. “Quegli stessi cambiamenti biologici, almeno in termini di proteine, sono quelli che alla fine causano la malattia“.

I ricercatori hanno classificato le persone in base al divario tra la loro età cronologica e quella indicata dalle misurazioni delle proteine. La differenza tra il 5% superiore del campione, che stava invecchiando più rapidamente di quanto i loro anni potessero suggerire,ì e il 5% inferiore era di circa 12 anni e il 5% superiore, aveva un rischio di Alzheimer quasi sei volte superiore a quello del 5% inferiore. Il rischio per tutte le cause di demenza era anche più alto per coloro che stavano invecchiando più rapidamente, sebbene il campione fosse troppo piccolo per distinguere singoli tipi di demenza diversi dall’Alzheimer.

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Argentieri sottolinea che l’orologio proteomico non è uno strumento diagnostico per una particolare malattia, ma piuttosto uno strumento per prevedere il rischio. Ciò potrebbe consentire alle persone con rischi più elevati di adottare misure, come cambiamenti nello stile di vita o eventualmente farmaci per modificare i loro livelli di rischio. “La speranza“, dice, “è che si possa mettere se stessi su una traiettoria futura molto diversa di come potrebbero apparire la propria salute e il proprio benessere“.

Ditz sta cercando di gestire la sua traiettoria con l’Alzheimer dopo aver superato il tumulto emotivo iniziale della scoperta di avere la malattia. Sta assumendo il farmaco Donepezil per trattare i suoi sintomi. Si è anche unito a un gruppo di supporto, sta cercando di rimanere impegnato socialmente, mangia bene e ha smesso di consumare alcol. Ha anche un incarico di un anno nel gruppo Alzheimer in fase iniziale dell’Alzheimer’s Association di Chicago, Illinois, dove cerca di aiutare gli altri condividendo la sua esperienza con la malattia.

Lui pensa che avere un esame del sangue più economico, veloce e facile del processo che ha affrontato lui aiuterà molte persone. “Sembra davvero un po’ come una magia o un’incredibile scorciatoia per arrivare a una vera risposta“, dice.

E pensa che la scienza sia vicina a cambiare il corso della malattia. Ha partecipato a un incontro qualche mese fa con relatori della comunità di ricerca. “Stavano iniziando a usare la parola ‘cura’ come qualcosa di realmente raggiungibile e non solo un mito o una speranza“, dice Ditz. “Questo ci aiuta in un certo senso a sentirci ottimisti e a fare la nostra parte, e a far sì che i nostri figli e nipoti non debbano preoccuparsene”.

Fonte:Nature