Cancro gastrico: svolta da SMYD5 e terapia CAR-T

Il cancro gastrico è la quinta forma più comune della malattia in tutto il mondo. È particolarmente aggressivo e, quando la maggior parte dei pazienti riceve la diagnosi, il cancro si è diffuso al rivestimento della parete addominale e degli organi, lasciando ai pazienti pochi mesi di vita. La ricerca di nuovi modi per frenare la progressione del cancro gastrico, quindi, è urgente.

Lo sviluppo del tumore si basa sulla nuova sintesi proteica, che avviene nei ribosomi. L’identificazione degli enzimi che regolano la sintesi proteica nel cancro gastrico è stato un obiettivo chiave per un team di ricercatori presso l’University of Texas MD Anderson Cancer Center.

“La produzione di proteine ​​alimenta la crescita di tutte le cellule e può essere dirottata dal cancro“, afferma il responsabile della ricerca Pawel Mazur, Professore associato di oncologia sperimentale delle radiazioni presso l’MD Anderson. “Se riusciamo a bloccare questa capacità di produrre nuove proteine, possiamo bloccare la capacità del cancro di espandersi”.

SMYD5: un nuovo obiettivo

Il team ha recentemente identificato una lisina metiltransferasi precedentemente sconosciuta, nota come SMYD5, che alimenta la crescita del cancro. L’enzima metila la proteina rpL40, trasformando una regione specifica sui ribosomi, causando una maggiore sintesi proteica e crescita del tumore (Park, J. et al. Nature 632 , 656-663; 2024).

“Ci siamo resi conto che eravamo potenzialmente su qualcosa di veramente grande“, afferma Mazur. “Fino all’80% di tutti i tumori ha una regolazione di questo enzima SMYD5. I ribosomi sono molto particolari nel modo in cui funzionano. Se qualcosa sta modificando una parte così essenzialmente fondamentale della vita sulla Terra, vale ovviamente la pena indagare”.

I ricercatori hanno scoperto che la crescita del tumore veniva inibita bloccando SMYD5 nei topi geneticamente modificati.

“Gli enzimi sono ottimi bersagli per i farmaci“, afferma Mazur. “Abbiamo scoperto che eliminato SMYD5 in un topo adulto normale, il topo non presentava un fenotipo anomalo: c’erano alcune compromissioni, ma erano molto piccole. Quindi, sembra che questo enzima non sia fondamentale nei topi adulti per mantenere la normale funzione dei tessuti, quindi un potenziale farmaco che ha come bersaglio SMYD5 ha meno probabilità di essere tossico“.

Il team ha anche scoperto che l’inibizione di SMYD5 rendeva i topi più sensibili al trattamento terapeutico mirato, come la terapia con recettore antigenico chimerico (CAR-T), in cui le cellule T del paziente vengono modificate geneticamente per riconoscere e colpire una proteina specifica sulla superficie delle cellule tumorali.

“Abbiamo scoperto che la combinazione di inibizione di SMYD5 e terapia CAR-T potrebbe spazzare via completamente le cellule maligne”, afferma Mazur. “Quando abbiamo rimosso l’enzima, il tumore è diventato completamente benigno: può ancora iniziare, ma non può progredire”.

Prossimi passi

Il team di Mazur ha recentemente iniziato lo sviluppo di un inibitore specifico di SMYD5 da utilizzare come strumento preclinico e, in seguito, come composto clinico in farmaci per il trattamento del cancro. Hanno ricevuto in dono una scorciatoia, poiché la “spina dorsale” di tale inibitore è già disponibile sotto forma di un inibitore di SMYD3, che ha caratteristiche catalitiche simili.

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Mazur è fiducioso che le nuove capacità di MD Anderson, che ha i suoi programmi interni di scoperta e sviluppo di terapie e molteplici collaborazioni industriali, si tradurranno in rapidi progressi. “Speriamo di avere un composto che potrebbe essere utilizzato in sperimentazioni cliniche entro i prossimi cinque anni”.