L’artrite reumatoide (RA) è la forma più comune di artrite infiammatoria cronica, caratterizzata da sinovite e progressiva distruzione di ossa e cartilagini nelle articolazioni colpite. I farmaci antireumatici sintetici modificatori della malattia convenzionali (csDMARD) vengono solitamente prescritti subito dopo una diagnosi di AR per ridurre al minimo i danni alle articolazioni. Tuttavia, la scarsa risposta di alcuni pazienti ai trattamenti standard evidenzia l’urgente necessità di nuove terapie.
In uno studio pubblicato su Molecular Therapy, un team di ricerca guidato dal Dott. Cheng Wenxiang dello Shenzhen Institutes of Advanced Technology dell’Accademia cinese delle scienze, insieme ai collaboratori, ha scoperto che la sovraespressione della proteina 4 simile all’angiopoietina (ANGPTL4) è una caratteristica dei pazienti affetti da AR e che la neutralizzazione dei frammenti C-terminali dell’ANGPTL4 riduce la gravità dell’artrite nei modelli animali.
I ricercatori hanno dimostrato livelli elevati di espressione di ANGPTL4 nei sieri e nei tessuti sinoviali dei pazienti affetti da AR, nonché nei modelli animali di artrite indotta da collagene (CIA) e artrite indotta da adiuvanti (AIA). Nei modelli animali CIA e AIA, hanno scoperto che la somministrazione di un anticorpo anti-cANGPTL4 per neutralizzare parte di ANGPTL4 ha portato a una riduzione della gravità e ha inibito i processi infiammatori e che il trattamento con anticorpo anti-cANGPTL4 ha inibito la distruzione ossea.
Studi meccanicistici hanno mostrato che l’anticorpo anti-cANGPTL4 ha ridotto l’infiammazione nei sinoviociti fibroblasto-simili modulando il pathway SIRT1/NF-κB. Inoltre, è stato dimostrato che l’anticorpo anti-cANGPTL4 mitiga l’osteoclastogenesi indotta da RANKL.
I risultati di questo studio suggeriscono che l’anticorpo anti-cANGPTL4 inibisce l’invasione e la migrazione dei sinoviociti simili ai fibroblasti, sopprimendo così l’attivazione degli osteoclasti.
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Spiegano gli autori:
“Nonostante i recenti progressi, i pazienti con artrite reumatoide (RA) rimangono refrattari alla terapia. Si ritiene che la sovrapproduzione disregolata della proteina 4 simile all’angiopoietina (ANGPTL4) contribuisca allo sviluppo della malattia. ANGPTL4 è stato inizialmente identificato come un regolatore del metabolismo lipidico, che viene idrolizzato in frammenti N-terminali e C-terminali (cANGPTL4) in vivo. cANGPTL4 è coinvolto in diversi processi non correlati ai lipidi, tra cui l’angiogenesi e l’infiammazione. Questo studio ha rivelato che il livello di ANGPTL4 era notevolmente elevato nei sieri e nei tessuti sinoviali di pazienti con AR rispetto ai controlli. La somministrazione di un anticorpo neutralizzante contro cANGPTL4 (anti-cANGPTL4 Ab) ha determinato l’inibizione dei processi infiammatori e della perdita ossea nei modelli animali di artrite indotta da collagene e artrite indotta da adiuvanti (AIA). La profilazione trascrittomica e proteomica dei tessuti sinoviali da un modello AIA ha indicato che l’anti-cANGPTL4 Ab ha inibito l’immigrazione dei sinoviociti fibroblasto-simili (FLS) e l’osteoclastogenesi indotta dall’infiammazione. Meccanicisticamente, è stato dimostrato che l’anti-cANGPTL4 Ab inibisce le cascate infiammatorie indotte da TNF-α nell’AR-FLS attraverso il pathway di segnalazione sirtuina 1/fattore nucleare-κB. Inoltre, è stato scoperto che l’anti-cANGPTL4 Ab blocca l’attivazione degli osteoclasti indotta dall’invasione e dall’immigrazione FLS. Nel complesso, questi risultati identificano l’ANGPTL4 come un potenziale biomarcatore per la diagnosi di AR e il target di cANGPTL4 dovrebbe rappresentare una potenziale strategia terapeutica“.
Fonte: Molecular Therapy