Alcuni pazienti trattati con inibitori dei checkpoint immunitari, un tipo di immunoterapia contro il cancro, sviluppano una pericolosa forma di infiammazione cardiaca chiamata miocardite.
I ricercatori guidati da medici e scienziati del Broad Institute del MIT e di Harvard e del Massachusetts General Hospital (MGH), membro fondatore del Mass General Brigham Health Care System, hanno ora scoperto la base immunitaria di questa infiammazione. Il team ha identificato cambiamenti in specifici tipi di cellule immunitarie e stromali nel cuore che sono alla base della miocardite e ha individuato fattori nel sangue che potrebbero indicare se la miocardite di un paziente potrebbe portare alla morte.
Pubblicati sulla rivista Nature, i risultati sono tra i primi risultati traslazionali provenienti dal Severe Immunotherapy Complications (SIC) Service e dal Clinical-Translational Research Effort, che ha sede presso il Mass General Cancer Center e comprende ricercatori del Broad.
Lanciato nel 2017, questo è un programma unico nel suo genere in Nord America, incentrato sul miglioramento della diagnosi, del trattamento e della comprensione delle gravi complicazioni dell’immunoterapia, che possono colpire quasi tutti gli apparati. Il team si è concentrato sulla miocardite come uno dei suoi primi progetti di ricerca perché, nonostante sia una delle complicazioni più rare degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), è la più mortale.
È importante sottolineare che questi risultati forniscono la prima prova di una reazione immunitaria nel cuore che è distinta dalla risposta immunitaria al tumore, suggerendo che trattamenti mirati potrebbero essere in grado di affrontare la miocardite consentendo al contempo ai pazienti di continuare a ricevere un’immunoterapia antitumorale potenzialmente salvavita.
I risultati evidenziano anche possibili obiettivi terapeutici che rafforzano la logica alla base di una sperimentazione clinica in corso, avviata di recente presso il MGH, che sta testando un farmaco per questo tipo di infiammazione cardiaca.
Circa l’1% dei pazienti trattati con un ICI (oltre 2.000 individui all’anno negli Stati Uniti) svilupperà miocardite e questa percentuale sale a quasi il 2% tra i pazienti trattati con determinati farmaci immunoterapici in combinazione.
Immunoterapia-Immagine Credit Public Domain.
La miocardite porta a pericolosi eventi cardiaci come aritmia e insufficienza cardiaca nel 50% dei casi e circa un terzo di coloro che sviluppano la condizione ne morirà, nonostante i trattamenti attuali. Inoltre, i trattamenti e gli approcci di assistenza di supporto utilizzati per altre forme di miocardite, come la miocardite virale, non funzionano per questo tipo.
“Al momento non disponiamo di grandi soluzioni per aiutare questi pazienti, quindi proviamo di tutto per bloccare il sistema immunitario e invertire la miocardite, ma si tratta di un approccio impreciso che comporta dei rischi”, ha affermato Alexandra-Chloé Villani, coautrice senior dello studio, membro dell’istituto presso il Broad, ricercatrice presso la Krantz Family for Cancer Research e il Center for Immunology and Inflammatory Diseases presso il MGH e Prof.ssa associata di Medicina presso la Harvard Medical School, che dirige gli sforzi di ricerca traslazionale relativi al SIC Service presso il MGH.
“I nostri risultati forniscono un quadro più dettagliato di ciò che accade nel cuore e suggeriscono nuovi interessanti modi per migliorare l’assistenza ai pazienti“, dice la Prof.ssa Villani.
“La miocardite causata dagli inibitori dei checkpoint immunitari rappresenta per noi un ostacolo importante dal punto di vista clinico“, ha affermato Kerry Reynolds, coautore senior, Direttore clinico di oncologia ospedaliera presso il MGH, Direttore del SIC Service e Professore associato di medicina presso la Harvard Medical School.
“Questo studio è un punto di svolta, aprendo la strada alla scoperta delle radici di queste complicazioni. Siamo incredibilmente grati a tutti i pazienti che hanno collaborato con noi, a tutti coloro che sono coinvolti nella loro assistenza clinica e all’eccezionale team del nostro laboratorio che ha reso possibile questa ricerca“, aggiunge Raynolds.
“Questo lavoro fornisce una base biologica per testare terapie più mirate per la miocardite dovuta a un inibitore del checkpoint immunitario. Questo documento è un importante passo avanti poiché dobbiamo migliorare la nostra comprensione di questa tossicità e ciò porterà a risultati migliori“, ha affermato il co-autore senior Tomas Neilan, Professore associato di medicina presso la Harvard Medical School e direttore del Cardio-Oncology Program e co-Direttore del Cardiovascular Imaging Research Center presso il Mass General.
Vantaggi e rischi
Circa un terzo dei pazienti affetti da cancro negli Stati Uniti possono ricevere i farmaci rivoluzionari noti come inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), che appartengono alla classe di farmaci immunoterapici che inibiscono il sistema immunitario dell’organismo, consentendogli di combattere il cancro.
La minaccia di gravi complicazioni e la sfida di come gestirle sta crescendo poiché ogni anno un numero sempre maggiore di pazienti si sottopone al trattamento con ICI. Nel 2020, negli Stati Uniti, più di 230.000 pazienti sono stati trattati con ICI e da allora è probabile che tale numero sia aumentato poiché la FDA ha approvato più di 80 indicazioni per questi medicinali.
La maggior parte dei pazienti che assumono uno o più farmaci ICI svilupperà almeno una forma di tossicità e, a seconda del farmaco somministrato, dal 10% a oltre il 50% svilupperà una grave complicazione. Le complicazioni possono essere difficili da fermare o invertire, anche se il trattamento viene interrotto e i pazienti possono sviluppare un’infiammazione d’organo pericolosa per la vita dopo una singola dose.
Attualmente i medici non dispongono di trattamenti mirati efficaci, per cui spesso devono interrompere la terapia antitumorale o somministrare grandi quantità di steroidi, che hanno però effetti collaterali indesiderati, come la riduzione dell’efficacia del trattamento antitumorale con ICI.
Una delle complicanze più temute dell’immunoterapia, la miocardite da checkpoint, è significativamente più pericolosa per i pazienti rispetto alla miocardite dovuta ad altre cause e il motivo non è chiaro.
“Da quando abbiamo iniziato a osservare la miocardite da checkpoint meno di un decennio fa, si è trattato in gran parte di una scatola nera“, ha affermato il co-primo autore Daniel Zlotoff, cardiologo e assistente di medicina presso il MGH e ricercatore post-dottorato nel laboratorio Villani. “Solo ora stiamo iniziando a rispondere alle domande biologiche fondamentali, che speriamo possano far luce sui trattamenti ottimali per rendere la malattia più tollerabile e migliorare i risultati per i pazienti”.
Nel nuovo studio, i ricercatori hanno raccolto sangue da soggetti che avevano sviluppato miocardite durante la terapia con ICI e che avevano acconsentito a partecipare allo studio, insieme a tessuto cardiaco e tessuto tumorale abbinati da alcuni di loro.
Mentre i pazienti venivano sottoposti a procedure diagnostiche presso il SIC Service o dopo essere morti a causa della malattia, venivano prelevati campioni che venivano rapidamente inviati al laboratorio, dove il team di ricerca eseguiva analisi di sequenziamento dell’RNA a singola cellula insieme a microscopia, analisi proteomica e sequenziamento del recettore delle cellule T per identificare le cellule coinvolte nell’induzione e nel mantenimento dei processi infiammatori associati alla miocardite.
Nel tessuto cardiaco dei pazienti, il team ha osservato la sovraregolazione dei percorsi molecolari che aiutano a reclutare e trattenere le cellule immunitarie coinvolte nell’infiammazione. Hanno anche visto un aumento dell’abbondanza di diversi sottoinsiemi di cellule immunitarie, nonché un aumento dell’abbondanza di determinati raggruppamenti cellulari composti da specifiche cellule T citotossiche, cellule dendritiche convenzionali (cDC) e fibroblasti infiammatori che sono stati trovati insieme nei cuori dei pazienti con malattia attiva.
Nel sangue, i ricercatori hanno riscontrato una riduzione delle cellule dendritiche plasmacitoidi, delle cellule cDC e delle cellule della linea B, insieme a un aumento del numero di altri fagociti mononucleari.
Il team ha anche analizzato il recettore delle cellule T, un complesso proteico unico che si lega e risponde a particelle estranee note come antigeni. I recettori delle cellule T abbondanti nel tessuto cardiaco interessato erano diversi da quelli osservati nei tumori, un risultato che è diverso dai risultati di altri ricercatori che suggerivano che le risposte immunitarie nel cuore e nel tumore di un paziente erano le stesse.
Il team non ha inoltre trovato alcuna prova che i recettori delle cellule T riconoscano la proteina α-miosina, che in precedenza era stata segnalata come un antigene fondamentale che guida la miocardite da checkpoint. Questi risultati suggeriscono che i recettori delle cellule T più abbondanti nel tessuto cardiaco interessato riconoscono antigeni indeterminati.
Nei lavori futuri, i ricercatori sperano di identificare gli antigeni specifici in gioco nel cuore e nel tumore e di capire se si tratta di proteine normali, proteine tumorali mutate, particelle estranee come virus o qualcosa di nuovo.
“Dato che le risposte del tumore e del cuore sono diverse, siamo fiduciosi che un giorno potremo separare i due e trattarli separatamente“, ha affermato il coautore Steven Blum, oncologo presso il MGH e ricercatore post-dottorato presso il laboratorio Villani.
“Siamo particolarmente grati ai pazienti che hanno voluto partecipare. In definitiva, è il più grande dono che un paziente possa fare alla ricerca“. I ricercatori riconoscono che il risultato è stato possibile solo grazie al contributo fondamentale dei membri del MGH e del Broad che guidano il Rapid Autopsy Program, sviluppato da Dejan Juric e dal team di patologia dell’Ospedale, in particolare James Stone.
Il modello dei sottotipi di cellule T nel sangue indicava anche quali individui avevano maggiori probabilità di soccombere alla miocardite, il che suggerisce che una misurazione basata sul sangue potrebbe un giorno essere utilizzata per segnalare i pazienti che presentano un rischio maggiore e che dovrebbero essere monitorati attentamente o evitare del tutto l’immunoterapia.
I ricercatori hanno anche trovato cellule T nel sangue periferico che hanno avuto origine nel cuore e sono correlate alla gravità della malattia. I risultati aprono la strada allo sviluppo di un esame del sangue diagnostico che potrebbe sostituire le biopsie cardiache invasive per i pazienti sospettati di avere miocardite.
Il lavoro fornisce inoltre supporto a uno studio clinico in corso (ATRIUM, NCT05335928) presso MGH che esplora l’uso di un farmaco per l’artrite, l’Abatacept, per controllare la miocardite in questi pazienti.
“Vogliamo sempre risultati migliori per i pazienti, ma abbiamo bisogno di prove concrete da studi clinici su come risolvere l’infiammazione preservando le risposte antitumorali”, ha affermato Reynolds. “Queste mappe cellulari ci aiutano a capire cosa dovremmo studiare negli studi clinici”.
Trattando e studiando le complicazioni in diversi sistemi di organi, i ricercatori sperano di individuare meccanismi sia distinti che condivisi che possano far luce sugli eventi avversi che colpiscono diverse parti del corpo di questi pazienti, spesso contemporaneamente.
I ricercatori stanno inoltre lavorando per riunire altre istituzioni che condividono l’obiettivo di migliorare l’immunoterapia e l’assistenza ai pazienti oncologici e stanno fornendo indicazioni per iniziative simili in altri luoghi.
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“È importante ricordare che i farmaci immunoterapici sono medicine miracolose che salvano la vita e i pazienti non dovrebbero averne paura“, ha affermato Villani. “Dobbiamo solo farli funzionare meglio in modo da poter massimizzare il loro beneficio di trattamento antitumorale riducendo al minimo il rischio di eventi avversi“.
Tra gli altri ricercatori che hanno diretto lo studio ci sono i co-primi autori Neal Smith, Isabela Kernin e Swetha Ramesh e la co-autrice senior Molly Thomas.
Fonte: Nature
