Un nuovo studio rivela come il C210, un derivato della curcumina, riattiva selettivamente il virus di Epstein-Barr per uccidere le cellule tumorali senza rischi infettivi, aprendo la strada a terapie contro il cancro più sicure e mirate.
Uno studio pubblicato sulla rivista Scientific Reports identifica un nuovo derivato della curcumina in grado di indurre efficacemente il ciclo litico del virus di Epstein-Barr (EBV) interrompendo la proteina da shock termico 90 (HSP90).
Sfondo
Il virus di Epstein-Barr (EBV) è un virus tumorigenico associato a una serie di tipi di cancro, tra cui tumori epiteliali e linfomi. Il virus persiste nelle cellule tumorali in uno stato latente e la riattivazione virale dallo stato latente allo stato litico porta alla morte delle cellule tumorali.
La terapia di induzione litica è stata sviluppata per uccidere selettivamente le cellule tumorali EBV-positive innescando la riattivazione virale utilizzando inibitori dell’istone deacetilasi, inibitori della DNA metiltransferasi, inibitori del proteasoma e altri composti chimici. Tuttavia, i principali svantaggi di questa terapia sono l’efficacia relativamente bassa della riattivazione virale e la possibilità di produrre virioni infettivi che possono successivamente innescare malattie virali o promuovere l’oncogenesi.
La curcumina, un polifenolo di origine vegetale, è in grado di indurre la risposta proteica non ripiegata (UPR) e di innescare il ciclo litico dell’EBV nelle cellule tumorali. L’UPR è una risposta allo stress cellulare attivata dall’accumulo di proteine non ripiegate nel reticolo endoplasmatico (ER).
La proteina da shock termico 90 (HSP90) è una chaperone molecolare che promuove il corretto ripiegamento e la stabilità di diverse proteine oncogeniche. Gli inibitori a piccole molecole della HSP90 innescano la degradazione proteasomale o autofagica delle proteine client della HSP90 ed esercitano effetti antitumorali.
In questo studio, gli scienziati hanno studiato l’effetto e la modalità d’azione di un derivato della curcumina, il C210 (un inibitore dell’HSP90), sull’induzione litica dell’EBV e sulla produzione di virioni infettivi nelle linee cellulari di carcinoma nasofaringeo e carcinoma gastrico EBV-positivi.
Hanno utilizzato un induttore litico convenzionale, l’acido suberoilanilide idrossamico (SAHA; un inibitore dell’istone deacetilasi), per studiare la modalità d’azione del C210.
Osservazioni importanti
Lo studio ha scoperto che il derivato della curcumina C210 sovraregola significativamente gli RNA e le proteine associati al ciclo litico dell’EBV nelle cellule tumorali senza indurre la produzione di virioni infettivi. Per indagare la modalità di azione del C210, gli scienziati hanno eseguito esperimenti di knockdown dell’HSP90 e hanno trovato un’induzione negli RNA e nelle proteine litici insieme a una riduzione nell’attivazione litica dell’EBV mediata da C210, indicando che il C210 riattiva l’EBV dal suo stato latente inibendo l’HSP90.
Gli scienziati hanno anche osservato che C210 interrompe il legame di HSP90 alle sue proteine client, signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) e xeroderma pigmentosum group B-complementing protein (XPB), con conseguente degradazione proteasomale di queste proteine. La degradazione e l’esaurimento dei livelli di STAT3 indotte da C210 hanno causato un’induzione doppia nell’RNA litico. Gli scienziati suggeriscono che anche altre proteine client di HSP90 potrebbero essere coinvolte nell’induzione litica di EBV, ampliando la portata di potenziali bersagli terapeutici.
Hanno inoltre osservato che la degradazione di STAT3 indotta da C210 ha migliorato l’attività citotossica e la capacità di riattivazione di EBV di SAHA, un effetto combinato che assomigliava ai risultati dell’abbattimento di STAT3. Per quanto riguarda l’altra proteina client HSP90, gli scienziati hanno scoperto che la degradazione di XPB indotta da C210 inibisce l’espressione di geni virali tardivi dipendenti da SM, sopprimendo così la produzione di virioni infettivi.
SM è una proteina virale regolatrice di fase precoce che aumenta l’espressione di diversi geni tardivi necessari per l’infettività virale. Le prove esistenti suggeriscono che SM interagisce con XPB, reclutandolo nei promotori bersaglio di SM per indurre specificamente geni correlati all’assemblaggio e all’infettività del virione.
Oltre a inibire HSP90 e indurre il ciclo litico dell’EBV, C210 attiva anche lo splicing della proteina legante X box 1 (XBP1s), che induce quindi il ciclo litico dell’EBV. XBP1s è un fattore di trascrizione attivo che si lega e transattiva la regione ZII del promotore BZLF1 dell’EBV per avviare il passaggio da latente a litico.
È noto che gli induttori litici convenzionali, come gli inibitori dell’istone deacetilasi, inducono il ciclo litico dell’EBV promuovendo l’acetilazione dell’istone. I risultati dello studio, tuttavia, mostrano che C210 attiva il ciclo litico dell’EBV inibendo la funzione dell’HSP90 e sovraregolando gli XBP1, due meccanismi che differiscono da quelli degli inibitori dell’istone deacetilasi consolidati come SAHA.
Significato dello studio
Lo studio identifica un nuovo derivato della curcumina, C210, che agisce come inibitore dell’HSP90 prendendo di mira il ciclo litico dell’EBV. I risultati potrebbero supportare lo sviluppo di nuove terapie di induzione litica per trattare le neoplasie maligne positive all’EBV.
Finora, tre farmaci induttori litici, Gemcitabina, Acido Valproico e Ganciclovir, hanno mostrato risultati promettenti negli studi clinici. Ciò sottolinea la necessità di continuare a sviluppare e testare nuovi induttori litici clinici.
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Inoltre, lo studio dimostra che C210 potenzia gli effetti antitumorali e riattivanti EBV di SAHA, eliminando al contempo l’effetto collaterale negativo di SAHA, la produzione di virioni infettivi. Questi risultati suggeriscono che la terapia combinata di C210 e SAHA potrebbe rappresentare un nuovo approccio per i trattamenti del cancro EBV-positivi. Alla luce dei risultati, gli scienziati raccomandano che futuri studi preclinici esaminino la sicurezza e l’efficacia di C210 utilizzando modelli animali di tumori infetti da EBV.
Immagine Credit Public Domain.
Fonte:Scientific Reports
