Secondo i risultati di uno studio clinico di fase 2 a braccio singolo condotto dall’Università di Pittsburgh, dall’UPMC Hillman Cancer Center e dal National Cancer Institute (NCI), il trattamento preoperatorio con il nuovo farmaco Vidutolimod e l’inibitore del checkpoint PD-1 Nivolumab ha portato al controllo del tumore nel 55% dei pazienti con melanoma cutaneo in stadio 3.
I risultati dello studio, pubblicati su Cancer Cell, supportano lo sviluppo del Vidutolimod per il trattamento del melanoma cutaneo e forniscono importanti spunti che potrebbero far progredire la ricerca su questo farmaco per l’impiego in altri tipi di cancro.
“Questo è il primo e unico studio clinico finora a testare la nuova combinazione di Nivolumab e del farmaco sperimentale Vidutolimod nel contesto neoadiuvante“, ha affermato l’autore principale Diwakar Davar, MD, Professore associato presso la Pitt School of Medicine e UPMC Hillman. “È entusiasmante che abbiamo visto un tasso di risposta del 55%, che è in linea con le combinazioni di immunoterapia attualmente approvate“.
Il Vidutolimod, che non è ancora stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense, ha come bersaglio il recettore di riconoscimento del pattern TLR9, una proteina che svolge un ruolo fondamentale nell’avvio delle risposte immunitarie innate alle minacce esterne. Gli agenti che hanno come bersaglio il TLR9 sono spesso inclusi in farmaci e vaccini per i loro effetti di potenziamento immunitario, ma si sa poco su come funzionano in combinazione con altre terapie contro il cancro.
Per questa sperimentazione clinica di fase 2, 31 pazienti con melanoma resecabile in stadio 3 ad alto rischio hanno ricevuto sette iniezioni di vidutolimod nei loro tumori e tre cicli di nivolumab per via endovenosa prima dell’intervento chirurgico. Dopo l’intervento chirurgico, hanno continuato a ricevere entrambi i farmaci ogni quattro settimane per un anno.
Dopo la terapia pre-chirurgica, il 55% dei pazienti ha risposto così bene che meno del 10% delle cellule tumorali vitali è rimasto nel campione chirurgico, il che, come dimostrato da precedenti ricerche, è un buon predittore della sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con melanoma. L‘altro 45% dei pazienti ha avuto una risposta parziale (tumore vitale dal 10 al 50%) o nessuna risposta (>50% di tumore vitale).
Nei pazienti con il più alto tasso di risposta alla terapia combinata, il tasso di sopravvivenza libera da recidiva a due anni e il tasso di sopravvivenza libera da metastasi sono stati rispettivamente dell’88% e del 94%.
Confrontando i tumori e il sangue dei pazienti con elevata risposta con quelli di quelli che non avevano risposto altrettanto bene, i ricercatori hanno scoperto che le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC) e le cellule mieloidi erano più ricche di cellule T rispetto alle cellule T. Le pDC aumentano la capacità delle cellule T di eliminare i tumori.
Le cellule mieloidi possono sopprimere le risposte immunitarie nei tumori, ma possono essere prese di mira da più agenti, tra cui gli agonisti dei TLR, per aumentare l’immunoterapia contro il cancro. Né le pDC né le cellule mieloidi sono tipicamente arricchite nei pazienti trattati con solo Nivolumab, quindi queste osservazioni suggeriscono che il Vidutolimod stimola l’immunità antitumorale in un modo unico.
Negli esperimenti condotti dalla Dr.ssa Amanda Paulovich del Fred Hutch Cancer Center nell’ambito del Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium dell’NCI, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica chiamata spettrometria di massa per dimostrare che la maggior parte dei pazienti trattati con Vidutolimod e Nivolumab presentava livelli più elevati di proteine chiave correlate al sistema immunitario, il che suggerisce che le firme uniche dell’attivazione del TLR9 siano alla base dell’attività dei farmaci.
“Per qualsiasi farmaco è importante poter misurare le proteine o i marcatori che indicano se il farmaco funziona o meno, il che è noto come risposta farmacodinamica“, ha affermato Davar.
“È come quando metti benzina in macchina, il misuratore sale per indicare che hai il serbatoio pieno. Prima di questo lavoro, non avevamo un parametro farmacodinamico per gli agonisti TLR9 e altri agonisti innati, quindi identificare una firma proteica associata alla somministrazione di TLR9 è stata una scoperta fondamentale“.
Il team di ricercatori ha anche analizzato il microbioma intestinale dei pazienti. In particolare, i pazienti i cui tumori si sono ridotti di più avevano livelli più elevati di batteri Gram-negativi, batteri che di solito non sono associati alla risposta alla terapia anti-PD1, secondo molti altri studi, tra cui la ricerca di Davar e degli autori co-senior Hassane Zarour, MD, Professore alla Pitt School of Medicine e UPMC Hillman e Giorgio Trinchieri, MD, capo del Laboratory of Integrative Cancer Immunology presso il National Cancer Institute.
Fonte:Melanoma: nuovo approccio al trattamento
“I nostri dati suggeriscono che i meccanismi con cui il microbioma intestinale modula le risposte all’immunoterapia contro il cancro possono variare a seconda della terapia specifica“, ha affermato Zarour. “Tali nuove scoperte evidenziano la complessità e la dipendenza dal contesto degli effetti del microbioma intestinale nell’immunoterapia contro il cancro e hanno spinto a condurre studi in corso per confermare questa osservazione“.
Fonte:Cancer Cell