Tumori solidi Studio-Immagine: cellule immunitarie mieloidi accanto ai globuli rossi in una micrografia elettronica del sangue umano. Credito: National Cancer Institute.
Le immunoterapie che mobilitano il sistema immunitario del paziente per combattere il cancro sono diventate un pilastro del trattamento. Queste terapie, tra cui la terapia con cellule CAR T, hanno funzionato bene in tumori come leucemie e linfomi, ma i risultati sono stati meno promettenti nei tumori solidi.
Un team guidato da ricercatori del Penn State College of Medicine ha riprogettato le cellule immunitarie in modo che possano penetrare e uccidere i tumori solidi cresciuti in laboratorio. I ricercatori hanno creato un interruttore attivato dalla luce che controlla la funzione proteica associata alla struttura e alla forma delle cellule e lo hanno incorporato nelle cellule natural killer, un tipo di cellula immunitaria che combatte infezioni e tumori.
Quando queste cellule vengono esposte alla luce blu, si trasformano e possono quindi migrare in sferoidi tumorali, tumori 3D coltivati in laboratorio da linee cellulari di topi o umane e uccidere le cellule tumorali. “Questo nuovo approccio potrebbe migliorare le immunoterapie basate sulle cellule”, hanno affermato i ricercatori.
I risultati dello studio sono stati pubblicati questa settimana su Proceedings of the National Academy of Sciences. I ricercatori hanno anche depositato una domanda provvisoria per brevettare la tecnologia descritta nel documento.
“Questa tecnologia è totalmente fuori dagli schemi. È simile alla terapia con cellule CAR T, ma qui il principio guida è la capacità delle cellule di infiltrarsi nel tumore“, ha affermato l’autore senior Nikolay Dokholyan, Professore G. Thomas Passananti presso il Penn State College of Medicine e Professore di biochimica e biologia molecolare. “Non conosco un altro approccio che sia minimamente simile a questo”.
La terapia con cellule CAR T è stata approvata per la prima volta dalla Food and Drug Administration nel 2017 e da allora ha dimostrato risultati incoraggianti per alcuni tumori, in particolare i tumori del sangue. Le cellule T, globuli bianchi del sistema immunitario, vengono rimosse da un paziente e riprogettate per produrre una proteina sulla loro superficie che si lega a una proteina bersaglio specifica sulle cellule tumorali. Quando le cellule CAR T vengono reinfuse nel paziente, uccidono le cellule tumorali con quella proteina bersaglio.
“Tuttavia, la terapia con cellule CAR T ha meno successo nel trattamento dei tumori solidi, che costituiscono circa il 90% dei tumori umani adulti e il 40% dei tumori infantili”, ha affermato Dokholyan. Le cellule immunitarie non riescono a infiltrarsi nella fitta rete di proteine e altre cellule che circondano il tumore e l’ambiente ostile inibiscono le loro capacità di combattere il tumore.
Inoltre, l’enorme diversità tra i tumori solidi rende difficile concentrarsi su una specifica proteina bersaglio da attaccare. Per migliorare le immunoterapie basate sulle cellule per i tumori solidi, Dokholyan ha affermato che le cellule immunitarie devono essere in grado di bypassare le difese del tumore solido.
Utilizzando la modellazione computazionale, il team ha progettato e testato una versione della septina-7 controllata dalla luce, una proteina interna essenziale per il mantenimento del citoscheletro di una cellula, la struttura che mantiene la forma e l’organizzazione cellulare. I ricercatori hanno inserito un dominio sensibile alla luce nella septina-7 per creare quello che Dokholyan ha chiamato “un regolatore allosterico”.
La porzione fotosensibile della proteina è situata lontano dal sito attivo della proteina e non interferisce con la struttura e la funzione della proteina finché non viene attivata. Il dominio è attivato dalla luce blu, che accende e spegne la funzione della proteina.
I ricercatori hanno poi riprogettato le cellule immunitarie natural killer umane con la proteina septina-7 sensibile alla luce. In presenza di luce blu, i ricercatori hanno osservato che la normale funzione della septina-7 era interrotta. Le cellule mostravano anche una forma più allungata, simile a un fuso, e sporgenze più grandi che si estendevano verso l’esterno, che aiutano la cellula a interagire con il suo ambiente e a spostarsi da una posizione all’altra.
“Sebbene le cellule natural killer siano piccole, circa 10 micrometri, quando questa proteina viene attivata con la luce blu, le cellule immunitarie cambiano forma e possono infilarsi in minuscoli fori di circa tre micrometri di dimensione. Ciò è sufficiente per infiltrarsi negli sferoidi tumorali e ucciderli dall’interno“, ha detto Dokholyan.
I ricercatori hanno testato le cellule immunitarie natural killer riprogettate con due tipi di sferoidi tumorali solidi, uno creato utilizzando cellule di cancro al seno umano e l’altro con cellule di cancro cervicale umano. Entro sette giorni, hanno ucciso le cellule tumorali .
Al contrario, le cellule natural killer che non erano state riprogettate hanno attaccato lo sferoide tumorale dall’esterno, ma non sono riuscite a violare il tumore. Alla fine, il tumore ha continuato a crescere. I ricercatori hanno anche riprogettato le cellule immunitarie dei topi e le hanno testate con sferoidi tumorali ricavati da cellule di melanoma del topo.
Sebbene i risultati siano stati solidi, Dokholyan ha sottolineato che questo lavoro è ancora nelle sue fasi preliminari e che sono necessarie ulteriori ricerche per valutare questa tecnologia per un potenziale uso terapeutico. Ha affermato che spera anche di esplorare altri segnali di attivazione che potrebbero modulare la funzione proteica e il comportamento cellulare.
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Altri autori della Penn State presenti nel documento sono Todd Schell, Professore di microbiologia e immunologia presso il Penn State College of Medicine; Brianna Hnath, dottoranda in ingegneria biomedica; Congzhou Mike Sha, studente congiunto nel MD/Ph.D. Medical Scientist Training Program e Lynne Beidler, tecnologa della ricerca. Il primo autore Jiaxing Chen era un dottorando quando è stata condotta la ricerca ed è attualmente un ricercatore post-dottorato presso l’Università della Pennsylvania.
Fonte:Penn State University
