Gli scienziati hanno acquisito una comprensione più approfondita di una molecola che regola i livelli di lipidi nel cervello. Questa scoperta potrebbe eventualmente portare a trattamenti per malattie come la demenza frontotemporale e il morbo di Alzheimer.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Cell.
Come si fa a creare una molecola grassa che sia coinvolta nella scomposizione di altri grassi nel cervello, ma che non venga distrutta? È una domanda che tormenta i cervelli degli scienziati da mezzo secolo.
Il BMP o bis(monoacilglicerolo)fosfato, è un fosfolipide presente nei lisosomi, i “cestini della spazzatura” delle cellule.
“Il BMP è un cofattore per la degradazione, ma di per sé è molto, molto stabile e ha una chimica insolita“, afferma Tobias Walther, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute. “Di conseguenza, nessuno sapeva come fosse fatto”.
Nel nuovo studio, il team di Walther e Robert Farese, Jr. del programma di biologia cellulare dello Sloan Kettering Institute riferisce che due enzimi, le fosfolipasi D3 e D4 (PLD3 e PLD4), sono necessari per produrre BMP nei test di laboratorio, nonché nelle cellule umane e nei modelli animali.
Per oltre 15 anni, il laboratorio di Walther e Farese ha studiato la demenza frontotemporale (FTD), la malattia diagnosticata all’attore Bruce Willis nel 2023. Colpisce sia i lobi frontali che temporali del cervello, responsabili della personalità, del giudizio e del linguaggio. La FTD è la causa più comune di demenza nelle persone di età inferiore ai 60 anni e non ha una cura o un trattamento noti.
In un lavoro precedente, i ricercatori hanno scoperto che i pazienti FTD avevano livelli elevati di gangliosidi, un tipo di lipide che è legato a uno zucchero, nel cervello. Si è scoperto che queste molecole si accumulavano a causa di un problema nella loro scomposizione.
“Fu allora che ci interessammo davvero a questa molecola BMP e scoprimmo che era estremamente bassa nei cervelli FTD”, afferma Farese. Livelli elevati di gangliosidi sono tossici e i cambiamenti nell’attività BMP sono associati a malattie neurodegenerative, il che suggerisce che tenere sotto controllo le quantità di gangliosidi è importante per una sana funzionalità cerebrale.
“Specchio, specchio delle mie brame”
“Come molecola, BMP è peculiare”, dice Walther. “Le molecole hanno un modello che è come una mano sinistra o destra che è identica a un livello, ma una è un’immagine speculare dell’altra“, dice. “Lipidi e fosfolipidi sono quasi sempre nella configurazione “R”, ma BMP è uno dei rari fosfolipidi che è nella forma opposta, chiamata “S”. Infatti, la “manualità” può verificarsi in due punti in BMP, ed entrambi sono nella forma S”.
La posizione S del BMP è ciò che lo rende così stabile nel lisosoma, quando tutti gli altri lipidi, che sono R, vengono distrutti. Ma la domanda di 50 anni fa è: se i lipidi sono R, come fa uno di loro a diventare S?
“Cambiare la chiralità di una molecola non è un’impresa semplice e accade raramente”, afferma Shubham Singh, il borsista post-dottorato presso lo Sloan Kettering Institute che ha guidato lo studio. “Tutto nella biochimica dei lipidi inizia da una molecola chiamata glicerolo 3-fosfato, ed è R”, afferma Singh. “Quindi, in quale fase si converte R in S, o mano destra in mano sinistra, per creare BMP?“.
Mercatino delle pulci
Singh e colleghi hanno osservato che le cellule umane scambiano un glicerolo tra due molecole diverse per creare la forma S di BMP in una reazione chiamata transfosfatidilazione. Quindi, esaminando attentamente le sequenze proteiche per trovare enzimi che sembrano interagire con i lipidi, Singh ha deciso di testare gli enzimi fosfolipasi D.
Attraverso una serie di esperimenti, i ricercatori hanno concluso che PLD3 e PLD4 catalizzano la reazione. L’aumento dell’espressione di PLD3 o PLD4 ha aumentato i livelli di BMP e le mutazioni che ne aboliscono l’attività hanno portato a livelli di BMP più bassi.
È interessante notare che le mutazioni PLD3 che causano l’atassia spinocerebellare 46, una rara malattia neurodegenerativa, o che aumentano il rischio di Alzheimer riducono anche la sintesi di BMP. Risultati simili sui lipidi cerebrali sono stati riscontrati quando PLD3 è stato eliminato nei topi.
“I risultati dello studio secondo cui questi due enzimi correlati, PLD3 e PLD4, producono BMP costituiscono un tassello importante nel puzzle delle BMP e questi enzimi lo fanno in un modo elegante che determina l’inversione della stereochimica o chiralità, di parti della molecola”, afferma Jeremy Baskin, biologo cellulare presso la Cornell University, non coinvolto nel lavoro.
Baskin aggiunge che lo studio amplia la comprensione del campo di PLD3 e PLD4, perché a differenza di altri membri della classe di fosfolipasi D, le funzioni di questi due enzimi non erano ben comprese. “Infatti“, afferma, “una volta si pensava che PLD3 e PLD4 scomponessero solo gli acidi nucleici, ma ora sembrano avere un nuovo ruolo nella produzione di un lipide”. Walther spiega che questo è stato solo uno dei risultati sorprendenti.
“Siamo rimasti anche sorpresi perché altre persone avevano riferito che un altro enzima poteva produrre BMP”, dice. “Quell’enzima poteva produrre BMP, ma era la forma stereochimica sbagliata”.
Ora che il team sa di più su un passaggio cruciale nella sintesi di BMP, sta esaminando il ruolo del lipide in altre malattie neurodegenerative. E sebbene non abbiano ancora preso in considerazione terapie basate sulle loro scoperte, è possibile che tali approcci possano aiutare i pazienti in futuro.
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“Alla fine”, spiega Walther, “il lavoro è una dimostrazione del valore della ricerca di base. Ci è voluto davvero sederci e tracciare i percorsi con perseveranza e un pizzico di serendipità per andare avanti“, dice. “Ci sono così tante di queste verità inviolate e scoperte fondamentali che devono ancora essere fatte”.
Fonte:Cell