Malattia di Gaucher-Immagine: risonanze magnetiche cerebrali di topi con malattia di Gaucher di tipo III. La scansione di un topo che ha ricevuto il nuovo trattamento (sinistra) mostra una significativa riduzione dell’infiammazione dei tessuti (blu) rispetto a un topo non trattato (destra). Credito: Weizmann Institute of Science-
Gregory e Deborah Macres dalla California hanno perso il loro figlio, Gregory, nel 1997, quando aveva solo 4 anni. Il piccolo Gregory era affetto da una forma grave di una rara malattia genetica chiamata malattia di Gaucher ed è morto dopo un trattamento sperimentale infruttuoso.
Nonostante la perdita personale, i Macrese non abbandonarono l’impegno per trovare una cura alla malattia, istituendo una Fondazione di beneficenza per sostenere la ricerca in diversi laboratori in tutto il mondo, tra cui quello del Prof. Anthony Futerman del Dipartimento di Scienze Biomolecolari del Weizmann Institute of Science.
Ora, dopo 25 anni di ricerca, gli scienziati di Weizmann presentano un trattamento genetico innovativo che ha mostrato risultati promettenti nei topi, tra cui un drastico aumento della durata della vita e la preservazione della funzione motoria.
Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Gene Therapy.
La malattia di Gaucher è causata da un difetto ereditario in un enzima che il corpo usa per scomporre una sostanza grassa chiamata glucocerebroside. Quando questa sostanza non viene scomposta, si accumula nei “contenitori di riciclaggio” delle cellule, chiamati lisosomi, dove le molecole che hanno completato il loro ciclo di vita vengono scomposte nelle loro parti componenti, causando danni che possono essere fatali.
La malattia è relativamente più comune tra gli ebrei ashkenaziti, che di solito hanno il tipo meno grave, Gaucher di tipo I, che non porta a danni cerebrali. Le altre due varianti della malattia sono molto più gravi: Gaucher di tipo II causa gravi danni cerebrali, con un rapido peggioramento dei sintomi e morte prima dei 2 anni, mentre per le persone con il tipo III, il danno cerebrale fatale si verifica più tardi nell’infanzia o addirittura in età adulta.
Il trattamento accettato oggi per la malattia di Gaucher è costituito da ripetute iniezioni di enzima non danneggiato per ridurre l’accumulo di glucocerebroside nei tessuti corporei. Questo trattamento, tuttavia, non cura la malattia, né aiuta nei tipi più gravi di malattia di Gaucher che danneggiano il cervello.
Ciò è dovuto alla barriera ematoencefalica, lo strato denso di cellule che circonda i vasi sanguigni nel cervello e impedisce alle molecole di grandi dimensioni, come l’enzima iniettato, di raggiungere il loro bersaglio.
Di conseguenza, i pazienti più gravemente colpiti non hanno ancora una cura valida. Negli ultimi anni, diversi gruppi di ricerca si sono concentrati sulla terapia genica, un trattamento innovativo in cui una copia normale del gene difettoso viene inserita nelle cellule, utilizzando un virus.
Ma l’inserimento di una copia normale del gene difettoso non compensa necessariamente il difetto genetico. Nel tentativo di superare questo problema, i ricercatori del laboratorio del Prof. Futerman hanno collaborato con i colleghi del laboratorio del Prof. Sarel Fleishman, specializzato nell’uso di modelli computerizzati per progettare e migliorare gli enzimi.
Utilizzando un algoritmo avanzato da loro creato, gli scienziati del laboratorio di Fleishman hanno progettato una versione del gene che non solo avrebbe portato la ricetta giusta per l’enzima, ma ne avrebbe anche portata una migliorata, dando vita a una versione particolarmente attiva e stabile, in grado di compensare il difetto genetico e di contrastare l’accumulo di glucocerebroside.
Una volta ingegnerizzato geneticamente il gene, gli scienziati guidati dal Dott. Ivan Milenkovic e dal Dott. Shani Blumenreich del gruppo di Futerman lo hanno iniettato nel cervello di giovani topi affetti da un disturbo che imita il Gaucher di tipo III, una forma grave e incurabile della malattia. I ricercatori hanno monitorato le condizioni dei cuccioli di topo dopo il trattamento misurandone il peso corporeo e valutandone la funzione motoria.
Gli scienziati sono rimasti sbalorditi nello scoprire che, come i topi completamente sani, la maggior parte dei topi malati trattati con il gene ingegnerizzato ha preso peso ed è vissuta significativamente più a lungo. I cuccioli hanno anche mantenuto la funzione motoria e l’equilibrio, alcuni hanno persino raggiunto un livello del tutto normale.
I topi non trattati o a cui era stata somministrata la versione naturale del gene hanno perso fino al 20% del loro peso corporeo nei primi quattro mesi dell’esperimento e la loro funzione motoria si è deteriorata con il progredire della malattia.
Successivamente, i ricercatori hanno cercato di capire perché il trattamento fosse così efficace. Hanno analizzato campioni di cervelli di topi e hanno visto che il trattamento con il gene ingegnerizzato riduceva significativamente l’accumulo di glucocerebroside nel cervello, mentre la versione naturale del gene non lo faceva.
“Supponiamo che la maggiore stabilità dell’enzima gli consenta di evitare la scomposizione all’interno della cellula, sopravvivendo e svolgendo il suo compito essenziale“, spiega Futerman.
Una scoperta particolarmente importante è stata che questo trattamento ha ridotto l’infiammazione cerebrale. Nel 2015, i ricercatori del laboratorio di Futerman hanno scoperto che una certa proteina infiammatoria è espressa ad alti livelli nel cervello delle persone con Gaucher di tipo II e III e che esiste una correlazione tra il livello di espressione genica e la gravità della malattia.
Da ciò hanno capito che l’infiammazione gioca un ruolo chiave nel danno cerebrale e che il gene è un marcatore della progressione della malattia.
Nel loro nuovo studio, hanno scoperto che il livello di espressione sia di questo marcatore che di altri due geni infiammatori è diminuito nei topi che hanno ricevuto il nuovo trattamento. Questi risultati sono stati confermati dalle scansioni MRI, che hanno mostrato una riduzione dei marcatori infiammatori nel cervello.
“Per un quarto di secolo, la famiglia Macres ha seguito la mia ricerca e li ho aggiornati su ogni sviluppo. L’innovativa terapia genica per la versione della malattia di Gaucher che ha portato via loro figlio Gregory sembra una sorta di chiusura per me“, afferma Futerman.
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“Speriamo di trovare partner che ci aiutino a portare avanti questo trattamento innovativo, da un esperimento più esteso a sperimentazioni cliniche sulle persone. C’è molto interesse in questa ricerca al di là della malattia di Gaucher, che è relativamente rara, perché gli studi dimostrano che il gene difettoso aumenta anche il rischio di malattia di Parkinson“.
Fonte:Gene Therapy
