I ricercatori del Francis Crick Institute hanno dimostrato che l’equilibrio dei batteri intestinali può influenzare i sintomi dell’ipopituitarismo nei topi. Hanno inoltre scoperto che l’aspirina potrebbe alleviare i sintomi della carenza ormonale nei topi affetti da questa condizione.
Le persone con mutazioni in un gene chiamato Sox3 sviluppano ipopituitarismo, una condizione in cui la ghiandola pituitaria non produce abbastanza ormoni. Può causare problemi di crescita, infertilità e scarse risposte del corpo allo stress.
In una ricerca pubblicata su PLOS Genetics, gli scienziati del Crick hanno rimosso il gene Sox3 dai topi, inducendoli a sviluppare ipopituitarismo nel periodo dello svezzamento (quando iniziano a mangiare cibi solidi).
Hanno scoperto che le mutazioni in Sox3 influenzano in larga misura l’ipotalamo nel cervello, che istruisce la ghiandola pituitaria a rilasciare ormoni. Tuttavia, il gene è normalmente attivo in diversi tipi di cellule cerebrali, quindi il primo compito è stato quello di chiedersi quali cellule specifiche fossero maggiormente colpite dalla sua assenza.
Gli scienziati hanno osservato un numero ridotto di cellule chiamate glia NG2, il che suggerisce che queste svolgono un ruolo critico nell’indurre le cellule della ghiandola pituitaria a maturare intorno allo svezzamento, cosa che non era nota in precedenza. Ciò potrebbe spiegare l’impatto associato alla produzione di ormoni.
Il team ha poi trattato i topi con una bassa dose di aspirina per 21 giorni. Ciò ha causato un aumento del numero di glia NG2 nell’ipotalamo e ha invertito i sintomi dell’ipopituitarismo nei topi.
Sebbene non sia ancora chiaro in che modo l’aspirina abbia avuto questo effetto, i risultati suggeriscono che potrebbe essere esplorata come potenziale trattamento per le persone con mutazioni Sox3 o altre situazioni in cui la glia NG2 è compromessa.
Una scoperta casuale ha rivelato il ruolo dei batteri intestinali nella produzione di ormoni
Quando il National Institute for Medical Research (NIMR) si è fuso con il Crick nel 2015, gli embrioni di topo sono stati trasferiti dal primo edificio al secondo, compresi i topi con mutazioni Sox3.
Dopo aver esplorato una serie di possibili cause, l’autore principale Christophe Galichet ha confrontato il microbioma (batteri, funghi e virus che vivono nell’intestino) nei topi Crick e nei topi NIMR, osservando diverse differenze nella sua composizione e diversità. Ciò potrebbe essere dovuto al cambiamento nella dieta nell’ambiente acquatico o ad altri fattori che hanno accompagnato il trasferimento.
Ha inoltre esaminato il numero di cellule gliali NG2 nei topi Crick, scoprendo che anch’essi erano a livelli normali, il che suggerisce che il microbioma dei topi Crick fosse in qualche modo protettivo contro l’ipopituitarismo.
Dimostrare il ruolo del microbioma
Per confermare questa teoria, Christophe ha trapiantato materia fecale trattenuta dai topi NIMR nei topi Crick, osservando che i topi Crick mostravano ancora una volta sintomi di ipopituitarismo e avevano un numero inferiore di cellule gliali NG2.
Sebbene il meccanismo esatto sia sconosciuto, gli scienziati concludono che la composizione del microbioma intestinale è un esempio di un importante fattore ambientale che ha un’influenza significativa sulle conseguenze di una mutazione genetica, in questo caso influenzando la funzione dell’ipotalamo e della ghiandola pituitaria.
Christophe Galichet, ex Senior Laboratory Research Scientist presso il Crick e ora Research Operations Manager presso il Sainsbury Wellcome Centre, ha affermato: “È stata una grande sorpresa scoprire che i cambiamenti nel microbioma intestinale hanno invertito l’ipopituitarismo nei topi senza Sox3. Ciò ha rafforzato in me l’importanza di essere consapevoli di tutti i fattori variabili, incluso il microbioma, quando si lavora con gli animali nella ricerca e di come l’educazione possa influenzare la natura”.
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Astratto
“L’eminenza mediana (ME), situata alla base dell’ipotalamo, è un centro essenziale di scambio di informazioni tra il cervello e l’ipofisi. Noi e altri abbiamo precedentemente dimostrato che mutazioni e duplicazioni che interessano il fattore di trascrizione SOX3 / Sox3 determinano ipopituitarismo e questo è probabilmente di origine ipotalamica. Dimostriamo qui che l’assenza di Sox3 colpisce prevalentemente la ME con fenotipi che si verificano per la prima volta negli animali giovani, nonostante l’insorgenza embrionale dell’espressione di SOX3. Nell’ipofisi, la riduzione dei livelli ormonali è correlata a una mancanza di maturazione delle cellule endocrine. Dimostriamo inoltre che il trattamento con aspirina a basso dosaggio, che è noto per influenzare la glia NG2 o i cambiamenti nel microbiota intestinale, salvano sia i difetti proliferativi che l’ipopituitarismo nei mutanti Sox3. Il nostro studio evidenzia un ruolo centrale della glia NG2 per la funzione ME durante un periodo di transizione dello sviluppo postnatale e indica la loro sensibilità ai segnali estrinseci. Dimostriamo inoltre che fattori esterni come l‘aspirina o cambiamenti nel microbiota intestinale possono salvare sia l’ipopituitarismo nei mutanti Sox3 sia il rinnovamento della ME NG2-glia. In conclusione, i nostri dati suggeriscono un ruolo critico per la glia NG2 nella ME per la maturazione delle cellule produttrici di ormoni nell’ipofisi e che queste glia NG2 sono sensibili alla perdita di Sox3 e a fattori estrinseci. Ciò sostiene che l’aspirina, l’alterazione del microbiota intestinale o forse solo la modulazione dietetica possono essere utili nel trattamento di alcuni casi di ipopituitarismo“.
Robin Lovell-Badge, Group Leader del Stem Cell Biology and Developmental Genetics Laboratory presso il Crick, ha affermato: “L’ipopituitarismo può derivare da traumi e mutazioni rare e può avere effetti profondi sulla salute in generale. Oltre a suggerire possibili opzioni di trattamento, il nostro lavoro rafforza l’importanza del collegamento intestino-cervello. Il prossimo passo di questa ricerca sarà capire esattamente come l’aspirina e il microbioma influenzano la glia NG2 e quindi studiare questo effetto nelle persone in modo da poter vedere se questi interventi relativamente accessibili potrebbero aiutare a trattare l’ipopituitarismo”.
Fonte:PLOS Genetics