I ricercatori hanno scoperto che la combinazione di cellule dendritiche tollerogeniche con dimetilfumarato migliora l’efficacia del trattamento della sclerosi multipla, offrendo un nuovo approccio promettente per la gestione della malattia.
La sclerosi multipla (SM) è una condizione cronica in cui il sistema immunitario attacca erroneamente la guaina mielinica, il rivestimento protettivo attorno alle cellule nervose, causando danni ai nervi e maggiore disabilità. I trattamenti esistenti come gli immunosoppressori mitigano questi attacchi, ma compromettono il sistema immunitario, rendendo i pazienti più suscettibili alle infezioni e al cancro. I ricercatori stanno studiando un nuovo approccio più mirato che prevede l’utilizzo di un tipo di cellula immunitaria chiamata cellule dendritiche tollerogeniche (tolDC), derivate dai pazienti stessi, per colpire la malattia in modo più preciso.
Le TolDC possono ripristinare l’equilibrio immunitario senza influenzare le difese naturali dell’organismo. Tuttavia, poiché un segno distintivo della SM è proprio la disfunzione del sistema immunitario, l’efficacia di queste cellule per l’autotrapianto potrebbe essere compromessa. Pertanto, è essenziale comprendere meglio come la malattia influisce sul materiale di partenza per questa terapia cellulare prima che possa essere applicata.
In questo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Journal of Clinical Investigation, i ricercatori hanno esaminato i monociti CD14+, le cellule dendritiche mature (mDC) e le cellule dendritiche tollerogeniche trattate con vitamina D3 (VitD3-tolDC) di pazienti affetti da SM che non avevano ancora ricevuto il trattamento, nonché di individui sani.
Trattamento personalizzato con cellule immunitarie
Gli studi clinici (NCT02618902 e NCT02903537), condotti in Spagna dalla Dott. ssa Cristina Ramo-Tello e dalla Dott. ssa Eva Martínez Cáceres (Germans Trias i Pujol Research Institute), sono progettati per valutare l’efficacia delle VitD3-tolDC, che sono caricate con antigeni mielinici per aiutare a “insegnare” al sistema immunitario a smettere di attaccare il sistema nervoso. Questo approccio è rivoluzionario in quanto utilizza le cellule immunitarie del paziente, modificate per indurre la tolleranza immunitaria, nel tentativo di trattare la natura autoimmune della SM.
Lo studio, condotto dalla Dott. ssa Eva Martinez-Cáceres e dal Dott. Esteban Ballestar (Josep Carreras Institute), con Federico Fondelli come primo autore, ha scoperto che le cellule immunitarie dei pazienti con SM (monociti, precursori delle tolDC) hanno una firma “pro-infiammatoria” persistente, anche dopo essere state trasformate in VitD3-tolDC, l’effettivo tipo di cellula terapeutica. Questa firma rende queste cellule meno efficaci rispetto a quelle derivate da individui sani, perdendo parte dei suoi potenziali benefici.
Una possibile soluzione: modulazione del recettore degli idrocarburi arilici
Utilizzando metodologie di ricerca all’avanguardia, i ricercatori hanno identificato un percorso, noto come Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR), che è collegato a questa risposta immunitaria alterata. Utilizzando un farmaco modulante AhR, il team è stato in grado di ripristinare la normale funzione delle VitD3-tolDC dei pazienti con SM, in vitro. È interessante notare che il Dimetil Fumarato, un farmaco per la SM già approvato, ha imitato l’effetto della modulazione AhR e ripristinato la piena efficacia delle cellule, con un profilo tossico più sicuro.
Infine, studi su modelli animali di SM hanno dimostrato che una combinazione di VitD3-tolDC e Dimetil Fumarato ha portato a risultati migliori rispetto all’uso di uno dei due trattamenti da solo. Questa terapia combinata ha ridotto significativamente i sintomi nei topi, suggerendo un potenziale migliorato per il trattamento di pazienti umani.
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Astratto
“La sclerosi multipla (SM) è una malattia cronica caratterizzata da risposte immunitarie autoreattive disregolate che danneggiano la guaina mielinica dei neuroni, portando a disabilità progressiva. L’opzione terapeutica primaria, gli immunosoppressori, inibisce le risposte anti-mieliniche patogene ma deprime il sistema immunitario. Le cellule dendritiche tollerogeniche autologhe derivate da monociti specifici per antigeni (tolDC) offrono approcci terapeutici alternativi per ripristinare la tolleranza agli autoantigeni senza causare immunosoppressione generalizzata. Tuttavia, la disregolazione immunitaria nella SM potrebbe influire sulle proprietà dei monociti utilizzati come materiale di partenza per questa terapia cellulare. Qui, abbiamo caratterizzato monociti CD14+, cellule dendritiche mature (mDC) e tolDC Vitamina-D3 (VitD3-tolDC) da pazienti con SM attivi e naive al trattamento e donatori sani (HD). Utilizzando la multi-omica, abbiamo identificato un passaggio in questi tipi di cellule verso caratteristiche proinfiammatorie caratterizzate da alterazioni nei percorsi AhR e NF-kB. Le VitD3-tolDC derivate da pazienti con SM hanno mostrato proprietà tollerogeniche ridotte rispetto a quelle da HD, che sono state completamente ripristinate tramite agonismo AhR diretto e utilizzando l’integrazione di Dimetil Fumarato (DMF) in vivo o in vitro. Inoltre, nel modello sperimentale di encefalomielite autoimmune (EAE) nei topi, la terapia combinata di DMF e VitD3-tolDC è stata più efficiente delle monoterapie nel ridurre il punteggio clinico dei topi. Proponiamo che una terapia combinata con DMF e VitD3-tolDC offra un potenziale terapeutico migliorato nel trattamento della SM”.
Questi risultati potrebbero portare a una nuova e più potente opzione di trattamento per la sclerosi multipla, offrendo speranza ai milioni di pazienti in tutto il mondo che soffrono di questa malattia debilitante. Questo studio rappresenta un significativo passo avanti nell’uso di terapie cellulari personalizzate per le malattie autoimmuni, rivoluzionando potenzialmente il modo in cui viene trattata la sclerosi multipla.
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Fonte:PubMed
