Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 è stato assegnato congiuntamente a Victor Ambros e Gary Ruvkun
Nobel 2024-Immagine Credit Public Domain.
Il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 è stato assegnato congiuntamente a Victor Ambros e Gary Ruvkun “per la scoperta del microRNA e del suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale”.
L’Assemblea del Nobel al Karolinska Institutet, ha deciso oggi di assegnare il premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 congiuntamente a Victor Ambros e Gary Ruvkun per la scoperta dei microRNA e del loro ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale
Il premio Nobel di quest’anno premia due scienziati per la scoperta di un principio fondamentale che regola il modo in cui viene regolata l’attività dei geni.
Le informazioni immagazzinate nei nostri cromosomi possono essere paragonate a un manuale di istruzioni per tutte le cellule del nostro corpo. Ogni cellula contiene gli stessi cromosomi, quindi ogni cellula contiene esattamente lo stesso set di geni e esattamente lo stesso set di istruzioni. Tuttavia, diversi tipi di cellule, come le cellule muscolari e nervose, hanno caratteristiche molto distinte. Come nascono queste differenze? La risposta sta nella regolazione genica, che consente a ogni cellula di selezionare solo le istruzioni rilevanti. Ciò garantisce che solo il set corretto di geni sia attivo in ogni tipo di cellula.
Victor Ambros e Gary Ruvkun erano interessati a come si sviluppano i diversi tipi di cellule. Hanno scoperto i microRNA, una nuova classe di minuscole molecole di RNA che svolgono un ruolo cruciale nella regolazione genica. La loro scoperta rivoluzionaria ha rivelato un principio completamente nuovo di regolazione genica che si è rivelato essenziale per gli organismi multicellulari, compresi gli esseri umani. Ora è noto che il genoma umano codifica per oltre mille microRNA. La loro sorprendente scoperta ha rivelato una dimensione completamente nuova della regolazione genica. I microRNA si stanno dimostrando fondamentalmente importanti per il modo in cui gli organismi si sviluppano e funzionano.
Regolamentazione essenziale
Il premio Nobel di quest’anno si concentra sulla scoperta di un meccanismo di regolazione vitale utilizzato nelle cellule per controllare l’attività genica. Le informazioni genetiche fluiscono dal DNA all’RNA messaggero (mRNA), tramite un processo chiamato trascrizione e poi al macchinario cellulare per la produzione di proteine. Lì, gli mRNA vengono tradotti in modo che le proteine siano prodotte secondo le istruzioni genetiche memorizzate nel DNA. Dalla metà del XX secolo, diverse delle più fondamentali scoperte scientifiche hanno spiegato come funzionano questi processi.
I nostri organi e tessuti sono costituiti da molti tipi di cellule diverse, tutte con le stesse informazioni genetiche immagazzinate nel loro DNA. Tuttavia, queste diverse cellule esprimono set unici di proteine. Com’è possibile? La risposta sta nella regolazione precisa dell’attività genica in modo che solo il set corretto di geni sia attivo in ogni tipo di cellula specifico. Ciò consente, ad esempio, alle cellule muscolari, alle cellule intestinali e a diversi tipi di cellule nervose di svolgere le loro funzioni specializzate. Inoltre, l’attività genica deve essere continuamente messa a punto per adattare le funzioni cellulari alle mutevoli condizioni nei nostri corpi e nell’ambiente. Se la regolazione genica va male, può portare a gravi malattie come cancro, diabete o autoimmunità. Pertanto, comprendere la regolazione dell’attività genica è stato un obiettivo importante per molti decenni.
Negli anni ’60, è stato dimostrato che proteine specializzate, note come fattori di trascrizione, possono legarsi a regioni specifiche del DNA e controllare il flusso di informazioni genetiche determinando quali mRNA vengono prodotti. Da allora, sono stati identificati migliaia di fattori di trascrizione e per molto tempo si è creduto che i principi fondamentali della regolazione genica fossero stati risolti. Tuttavia, nel 1993, i premi Nobel di quest’anno hanno pubblicato risultati inaspettati che descrivono un nuovo livello di regolazione genica, che si è rivelato altamente significativo e conservato durante l’evoluzione.
La ricerca su un piccolo verme porta a una grande svolta
Verso la fine degli anni ’80, Victor Ambros e Gary Ruvkun erano borsisti post-dottorato nel laboratorio di Robert Horvitz che nel 2002 ricevette il premio Nobel, insieme a Sydney Brenner e John Sulston. Nel laboratorio di Horvitz, studiarono un verme cilindrico lungo 1 mm, relativamente modesto, il C. elegans. Nonostante le sue piccole dimensioni, il C. elegans possiede molti tipi di cellule specializzate, come cellule nervose e muscolari, presenti anche in animali più grandi e complessi, il che lo rende un modello utile per studiare come i tessuti si sviluppano e maturano negli organismi multicellulari. Ambros e Ruvkun erano interessati ai geni che controllano la tempistica di attivazione di diversi programmi genetici, assicurando che vari tipi di cellule si sviluppassero al momento giusto. Studiarono due ceppi mutanti di vermi, lin-4 e lin-14, che mostravano difetti nella tempistica di attivazione dei programmi genetici durante lo sviluppo. I vincitori volevano identificare i geni mutati e comprenderne la funzione. Ambros aveva precedentemente dimostrato che il gene lin-4 sembrava essere un regolatore negativo del gene lin-14. Tuttavia, non si sapeva come l’attività di lin-14 fosse bloccata. Ambros e Ruvkun erano incuriositi da questi mutanti e dalla loro potenziale relazione e si misero a risolvere questi misteri.
Dopo la sua ricerca post-dottorato, Victor Ambros ha analizzato il mutante lin-4 nel suo laboratorio appena fondato presso l’Università di Harvard. La mappatura metodica ha permesso la clonazione del gene e ha portato a una scoperta inaspettata. Il gene lin-4 ha prodotto una molecola di RNA insolitamente corta che non aveva un codice per la produzione di proteine. Questi risultati sorprendenti hanno suggerito che questo piccolo RNA di lin-4 era responsabile dell’inibizione di lin-14. Come potrebbe funzionare?
Contemporaneamente, Gary Ruvkun ha studiato la regolazione del gene lin-14 nel suo laboratorio di recente istituzione presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School. A differenza di come si sapeva allora che funzionasse la regolazione genica, Ruvkun ha dimostrato che non è la produzione di mRNA da lin-14 a essere inibita da lin-4. La regolazione sembrava verificarsi in una fase successiva del processo di espressione genica, attraverso l’arresto della produzione di proteine. Gli esperimenti hanno anche rivelato un segmento nell’mRNA di lin-14 che era necessario per la sua inibizione da parte di lin-4. I due vincitori hanno confrontato le loro scoperte, che hanno portato a una scoperta rivoluzionaria. La breve sequenza di lin-4 corrispondeva a sequenze complementari nel segmento critico dell’mRNA di lin-14. Ambros e Ruvkun hanno eseguito ulteriori esperimenti che hanno dimostrato che il microRNA di lin-4 disattiva lin-14 legandosi alle sequenze complementari nel suo mRNA, bloccando la produzione della proteina lin-14. Era stato scoperto un nuovo principio di regolazione genica, mediato da un tipo di RNA precedentemente sconosciuto, il microRNA! I risultati furono pubblicati nel 1993 in due articoli sulla rivista Cell.
I risultati pubblicati furono inizialmente accolti con un silenzio quasi assordante dalla comunità scientifica. Sebbene i risultati fossero interessanti, l’insolito meccanismo di regolazione genica era considerato una peculiarità di C. elegans, probabilmente irrilevante per gli esseri umani e altri animali più complessi. Questa percezione cambiò nel 2000 quando il gruppo di ricerca di Ruvkun pubblicò la scoperta di un altro microRNA, codificato dal gene let-7. A differenza di lin-4, il gene let-7 era altamente conservato e presente in tutto il regno animale. L’articolo suscitò grande interesse e negli anni successivi furono identificati centinaia di diversi microRNA. Oggi sappiamo che ci sono più di mille geni per diversi microRNA negli esseri umani e che la regolazione genica da parte dei microRNA è universale tra gli organismi multicellulari.
Oltre alla mappatura di nuovi microRNA, esperimenti condotti da diversi gruppi di ricerca hanno chiarito i meccanismi di come i microRNA vengono prodotti e consegnati a sequenze bersaglio complementari in mRNA regolati. Il legame dei microRNA porta all’inibizione della sintesi proteica o alla degradazione degli mRNA. Curiosamente, un singolo microRNA può regolare l’espressione di molti geni diversi e, al contrario, un singolo gene può essere regolato da più microRNA, coordinando e perfezionando così intere reti di geni.
I macchinari cellulari per la produzione di microRNA funzionali vengono impiegati anche per produrre altre piccole molecole di RNA sia nelle piante che negli animali, ad esempio come mezzo per proteggere le piante dalle infezioni virali. Andrew Z. Fire e Craig C. Mello, insigniti del premio Nobel nel 2006, hanno descritto l’interferenza dell’RNA, in cui specifiche molecole di mRNA vengono inattivate aggiungendo RNA a doppio filamento alle cellule.
Piccoli RNA con profonda importanza fisiologica
La regolazione genica tramite microRNA, rivelata per la prima volta da Ambros e Ruvkun, è in atto da centinaia di milioni di anni. Questo meccanismo ha permesso l’evoluzione di organismi sempre più complessi. Sappiamo dalla ricerca genetica che cellule e tessuti non si sviluppano normalmente senza microRNA. Una regolazione anomala tramite microRNA può contribuire al cancro e sono state trovate mutazioni nei geni che codificano per microRNA negli esseri umani, causando condizioni come perdita congenita dell’udito, disturbi oculari e scheletrici. Le mutazioni in una delle proteine necessarie per la produzione di microRNA determinano la sindrome DICER1, una sindrome rara, ma grave, legata al cancro in vari organi e tessuti.
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La scoperta fondamentale di Ambros e Ruvkun nel piccolo verme C. elegans è stata inaspettata e ha rivelato una nuova dimensione nella regolazione genetica, essenziale per tutte le forme di vita complesse.
Pubblicazioni chiave
Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. Il gene eterocronico lin-4 di C. elegans codifica piccoli RNA con complementarietà antisenso a lin-14. Cell . 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y
Wightman B, Ha I, Ruvkun G. La regolazione post-trascrizionale del gene eterocronico lin-14 da parte di lin-4 media la formazione di pattern temporali in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4
Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservazione della sequenza e dell’espressione temporale dell’RNA regolatore eterocronico let-7. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556
Scopri di più sul premio di quest’anno
Victor Ambros è nato nel 1953 ad Hanover, New Hampshire, USA. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, nel 1979, dove ha anche svolto ricerche post-dottorato dal 1979 al 1985. È diventato ricercatore principale presso l’Università di Harvard, Cambridge, MA nel 1985. È stato Professore alla Dartmouth Medical School dal 1992 al 2007 e ora è Silverman Professor of Natural Science presso la University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA.
Gary Ruvkun è nato a Berkeley, California, USA nel 1952. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l’Università di Harvard nel 1982. È stato borsista post-dottorato presso il Massachusetts Institute of Technology (MIT), Cambridge, MA, 1982-1985. È diventato ricercatore principale presso il Massachusetts General Hospital e la Harvard Medical School nel 1985, dove ora è professore di genetica.
Illustrazioni: © Comitato Nobel per la Fisiologia o la Medicina. Illustratore: Mattias Karlén
La Nobel Assembly, composta da 50 professori del Karolinska Institutet, assegna il Premio Nobel per la Fisiologia o la Medicina. Il suo Comitato Nobel valuta le candidature. Dal 1901 il Premio Nobel è stato assegnato agli scienziati che hanno fatto le scoperte più importanti a beneficio dell’umanità.
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Fonte:NobelPrice