Cancro dell’endometrio. Credito immagine: Vink Fan / Shutterstock.com
Uno studio recente pubblicato sulla rivista eBioMedicine identifica potenziali biomarcatori infiammatori e immunitari del cancro dell’endometrio.
Quali sono le principali cause del cancro dell’endometrio?
Negli ultimi decenni, la prevalenza del cancro dell’endometrio ha continuato ad aumentare in tutto il mondo. Oltre alle mutazioni genetiche, diversi altri fattori contribuiscono alla proliferazione di cellule mutate dormienti e al successivo sviluppo del cancro dell’endometrio.
L’infiammazione e la disregolazione immunitaria, ad esempio, sono considerate i principali fattori che contribuiscono alla carcinogenesi endometriale. Inoltre, le malattie caratterizzate da infiammazione cronica di basso grado, come l’obesità, sono fattori di rischio ben consolidati per questo tipo di cancro.
Studi precedenti hanno identificato diversi biomarcatori infiammatori e immunitari associati al rischio di carcinogenesi endometriale, tra cui l‘interleuchina 6 (IL-6), il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α), la proteina C-reattiva (CPR) e alcune chemiochine. Tuttavia, questi studi sono stati limitati dalle dimensioni ridotte del campione e dal minor numero di biomarcatori circolanti testati, il che ha limitato l’identificazione di specifici percorsi infiammatori e immunitari che potrebbero essere coinvolti nella patogenesi del cancro endometriale.
Panoramica dello studio
Nello studio attuale, gli scienziati utilizzano pannelli proteici multiplex per identificare eventuali associazioni che potrebbero esistere tra biomarcatori infiammatori circolanti, immunitari e rischio di cancro dell’endometrio in una vasta popolazione europea. Un totale di 152 biomarcatori circolanti sono stati misurati in campioni pre-diagnostici ottenuti da 624 coppie caso-controllo di cancro dell’endometrio all’interno della coorte European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC).
La coorte EPIC comprende 519.978 partecipanti reclutati da più centri in dieci paesi europei. Le partecipanti di sesso femminile idonee all’interno della coorte EPIC che non avevano ricevuto diagnosi di alcun tipo di cancro al momento del reclutamento sono state incluse nello studio attuale.
I casi di cancro endometriale incidente sono stati identificati tramite registri del cancro o follow-up attivo. Per ogni caso di cancro, un controllo abbinato è stato selezionato casualmente utilizzando il campionamento della densità di incidenza.
È stata eseguita un’analisi di randomizzazione mendeliana a due campioni per i biomarcatori circolanti associati al rischio di cancro dell’endometrio con dati disponibili dello studio di associazione genomica (GWAS). Le varianti genetiche associate ai biomarcatori sono state identificate dai dati riassuntivi del GWAS della United Kingdom Biobank. Le variabili strumentali per ciascuna proteina sono state estratte dai dati riassuntivi del GWAS dell’Endometrial Cancer Association Consortium (ECAC).
Osservazioni e risultati chiave
Tra le pazienti con cancro dell’endometrio, l’età media alla diagnosi del cancro era di 62 anni. Circa l’89% di queste pazienti ha ricevuto una diagnosi di cancro endometrioide di tipo I, mentre l’11% aveva un cancro non endometrioide di tipo II.
L’analisi dei biomarcatori circolanti pre-diagnostici ha rivelato che IL-6, fattore di crescita degli epatociti (HGF), proteina adattatrice 1 della fosfoinositide 3-chinasi (PIK3AP1) e membro G della famiglia 4 del dominio della lectina di tipo C (CLEC4G) sono positivamente associati al rischio di cancro dell’endometrio. Comparativamente, idrossisteroide 11-beta deidrogenasi 1 (HSD11B1), proteina Skp1/cullin/F-box (SCF) e ligando della chemiochina 25 (CCL25) sono negativamente o inversamente associati al rischio di cancro dell’endometrio.
“Le proteine associate al rischio di cancro dell’endometrio nell’analisi osservazionale sono state sottoposte all’analisi di randomizzazione mendeliana. Questi risultati hanno rivelato associazioni positive e inverse coerenti tra IL-6 e HSD11B1, rispettivamente, e rischio di cancro dell’endometrio. Un’associazione positiva suggestiva tra recettore IL-6 e rischio di cancro dell’endometrio è stata osservata anche nell’analisi di randomizzazione mendeliana”, spiegano gli autori.
Ulteriori approfondimenti dal clustering proteico e dalle analisi di sensibilità
I ricercatori hanno anche condotto il clustering di proteine correlate e analisi di sensibilità per esplorare ulteriori associazioni. Ad esempio, alcuni cluster di proteine, come quelli contenenti TWEAK (TNF-related weak inducer of apoptosis) e MCP3 (CCL7), hanno mostrato potenziali collegamenti al rischio di cancro. Le analisi di sensibilità dello studio hanno anche tenuto conto dell’influenza di BMI e circonferenza della vita, fornendo una comprensione più completa dei potenziali fattori confondenti coinvolti.
Punti di forza e metodologia dello studio
Sono state condotte analisi sia osservazionali che di randomizzazione mendeliana su un’ampia popolazione di studio di origine prevalentemente europea, che hanno rivelato che la segnalazione alterata dell’IL-6 e la ridotta attività dei glucocorticoidi attraverso HSD11B1 potrebbero essere coinvolte nello sviluppo del cancro dell’endometrio.
Diversi fattori confondenti sono stati aggiustati nell’analisi primaria, tra cui fattori riproduttivi e di stile di vita, adiposità, peptide C sierico e livelli di estradiolo ed estrone post-menopausali. Inoltre, l’analisi di randomizzazione mendeliana ha utilizzato un’allocazione casuale di varianti genetiche per ridurre il rischio di causalità inversa e potenziali effetti di fattori confondenti, che potrebbero non essere presi in considerazione negli studi osservazionali tradizionali.
Conclusioni e implicazioni
IL-6 e HSD11B1 sono stati identificati come potenziali fattori che contribuiscono allo sviluppo del cancro dell’endometrio, con IL-6 che mostra un’associazione positiva e HSD11B1 che mostra un’associazione inversa.
Le prove esistenti indicano che la variante missenso del recettore IL6 Asp358Ala è associata a un aumento della conversione del recettore IL-6 di membrana in recettore IL-6 solubile, portando così alla sottoregolazione della segnalazione classica IL-6 e alla sovraregolazione della segnalazione trans.
La trans-segnalazione dell’IL-6 è associata a forti attività pro-infiammatorie. La trans-segnalazione dell’IL-6 sulle cellule endoteliali e lisce aumenta la secrezione della proteina chemioattrattiva dei monociti 1 (MCP-1), un fattore di rischio significativo per il cancro dell’endometrio. L’IL-6 promuove anche la crescita del tumore in modo paracrino aumentando l’espressione dell’aromatasi e la produzione di estrogeni nelle cellule stromali circostanti.
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HSD11B1 è un enzima che catalizza l’attivazione dei glucocorticoidi nei tessuti. I glucocorticoidi attenuano l’effetto mitogenico dell’eccesso di estrogeni nel tessuto endometriale; pertanto, una ridotta attività dei glucocorticoidi attraverso HSD11B1 può facilitare la proliferazione delle cellule endometriali indotta dagli estrogeni e aumentare il rischio di cancro endometriale.
Fonte:eBioMedicine
