Cancro al pancreas-Immagine: profilazione molecolare spaziale di un adenocarcinoma pancreatico resecato. Le sonde fluorescenti si legano ai target dell’RNA per identificare la posizione di diversi tipi di cellule all’interno di un campione tumorale. Credito: Jiwoon Park / Rohit Chandwani.
Secondo uno studio multicentrico condotto presso il Weill Cornell Medicine, il NewYork-Presbyterian, il Memorial Sloan Kettering Cancer Center e altre Istituzioni, una mutazione comune nel gene KRAS è associata a una migliore sopravvivenza complessiva nell’adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC) rispetto ad altre varianti, in parte perché la mutazione sembra comportare una minore invasività e un’attività biologica più debole.
La ricerca, pubblicata il 29 agosto su Cancer Cell, dimostra che le mutazioni KRAS, che si verificano in circa il 95% delle persone affette da PDAC, possono variare, con KRAS-G12R, KRAS-G12D e KRAS-G12V come alleli più comuni, e possono fornire ai medici informazioni preziose sulla prognosi del paziente.
“Abbiamo scoperto che ci sono differenze significative tra queste mutazioni”, ha affermato l’autore senior dell’articolo, il Dott. Rohit Chandwani, Professore associato nei dipartimenti di chirurgia e biologia cellulare e dello sviluppo, nonché Mildred L. e John F. Rasweiler Research Scholar in Cancer Research presso la Weill Cornell Medicine. Sulla base di queste informazioni, “suggeriamo che le linee guida cliniche dovrebbero essere riviste per raccomandare test molecolari di routine in tutti i pazienti con cancro al pancreas“.
Le attuali linee guida del National Comprehensive Cancer Network raccomandano la profilazione molecolare per i pazienti con cancro al pancreas in stadio avanzato, localmente avanzato o metastatico, ma non per i pazienti in stadio iniziale con cancro confinato al pancreas.
“Comprendere il modo in cui le mutazioni influenzano il comportamento dei tumori pancreatici potrebbe potenzialmente aiutare a orientare il trattamento”, ha affermato il Dott. Chandwani, che è anche chirurgo oncologo presso il NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
La Dott.ssa Caitlin McIntyre, ricercatrice presso il Memorial Sloan Kettering all’epoca dello studio e il Dott. Adrien Grimont, ricercatore post-dottorato presso la Weill Cornell Medicine all’epoca dello studio, sono stati i primi coautori dell’articolo.
Un’analisi approfondita del cancro al pancreas
L’adenocarcinoma duttale pancreatico rappresenta oltre l’80% dei casi di cancro al pancreas, secondo il National Cancer Institute. Nel complesso, il cancro al pancreas ha un tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa il 13%, il che lo rende una delle neoplasie maligne più letali. Circa 66.000 persone negli Stati Uniti riceveranno una diagnosi di questa malattia nel 2024, secondo l’American Cancer Society.
Per comprendere meglio gli esiti del cancro al pancreas in fase iniziale e avanzata e i loro fondamenti molecolari, il team di ricerca ha studiato i dati deidentificati di 1.360 pazienti a cui erano stati rimossi tumori al pancreas presso il Memorial Sloan Kettering. Il ventinove percento aveva un cancro in fase iniziale, ovvero il cancro era confinato al pancreas e il 71% aveva tumori in fase avanzata che si erano diffusi. Il sequenziamento genomico è stato condotto nei tumori di 397 pazienti per identificare le mutazioni genetiche associate al PDAC.
I ricercatori hanno anche valutato i tumori di 20 pazienti del NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center e del Weill Cornell Medicine utilizzando la trascrittomica spaziale, un metodo sofisticato per studiare dove avviene l’espressione genica nel tessuto tumorale. Il sequenziamento dell’RNA è stato utilizzato per studiare l’attività genica in 100 tumori di pazienti dell’Ontario Institute of Cancer Research. Il consenso e la privacy dei pazienti sono stati protetti in tutti i casi. I ricercatori hanno quindi convalidato i loro risultati sulle mutazioni genetiche utilizzando modelli di topi.
Le variazioni nei tumori KRAS influenzano i risultati
I ricercatori hanno scoperto che KRAS-G12D, la mutazione più comune che si verifica nel 35% dei pazienti dello studio, era associata a un cancro aggressivo e ai peggiori esiti. La variante era anche collegata a tassi più elevati di recidiva a distanza o malattia metastatica che si verifica dopo un’operazione per rimuovere un tumore. “Sebbene siano necessari ulteriori studi, i pazienti che avevano tumori con questi tipi di mutazioni potrebbero potenzialmente trarre beneficio dalla chemioterapia come parte del loro piano di trattamento”, ha affermato il Dott. Chandwani.
La variante KRAS-G12V, presente in circa il 30% dei pazienti, è stata associata a una migliore sopravvivenza complessiva, così come la variante KRAS-G12R, presente nel 15% dei pazienti.
“KRAS-G12R è unico in quanto è una mutazione che sembra verificarsi solo nel cancro al pancreas e non negli altri tipi di cancro associati alle mutazioni KRAS, come il cancro ai polmoni“, ha affermato il Dott. Chandwani, che è anche membro del Sandra and Edward Meyer Cancer Center e dell’Englander Institute for Precision Medicine presso la Weill Cornell Medicine.
Inoltre, KRAS-G12R è stato associato a tassi di recidiva più elevati nella zona e nei dintorni in cui è stata eseguita una resezione del pancreas. I pazienti i cui tumori presentavano questa mutazione potrebbero potenzialmente trarre beneficio dalla radioterapia, che è un trattamento locale, per ridurre la probabilità di recidiva locale. Sono necessari ulteriori studi per valutare questa strategia, hanno osservato gli investigatori.
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“Quando ci avviciniamo al trattamento di questi pazienti, dovremmo essere consapevoli delle loro mutazioni KRAS sottostanti e puntare a basare i nostri trattamenti su una comprensione approfondita dei fattori specifici del paziente e del tumore che determinano il rischio associato di vari esiti clinici”, ha affermato il Dott. Chandwani. “Questo è un importante passo successivo”.
Fonte: Cancer Cell
