La malattia di Huntington (HD) è una malattia neurodegenerativa genetica causata dall’espansione di citosina, adenina, guanina (CAG) nel gene Huntingtin ( HTT ), che si traduce in un tratto di poliglutammina espanso nella proteina HTT. L’età di insorgenza della malattia è correlata alla lunghezza di ripetizione CAG, ma varia di decenni tra individui con lunghezze di ripetizione identiche.
I ricercatori della McMaster University hanno scoperto che la proteina mutata nei pazienti affetti dalla malattia di Huntington non ripara il DNA come previsto, compromettendo la capacità delle cellule cerebrali di guarire se stesse.
La ricerca, pubblicata su PNAS il 27 settembre 2024, ha scoperto che la proteina huntingtina aiuta a creare molecole speciali che sono importanti per riparare i danni al DNA. Queste molecole, note come Poli [ADP-ribosio] (PAR), si raccolgono attorno al DNA danneggiato e, come una rete, attirano tutti i fattori necessari per il processo di riparazione.
Nelle persone con la malattia di Huntington, tuttavia, la ricerca ha scoperto che la versione mutata di questa proteina non funziona correttamente e non è in grado di stimolare la produzione di PAR, con conseguente riduzione dell’efficacia della riparazione del DNA. Lo studio si basa su una scoperta dei ricercatori del Truant Lab di McMaster pubblicata nel 2018, che per prima ha descritto in dettaglio il coinvolgimento della proteina huntingtina nella riparazione del DNA.
“Abbiamo esaminato i livelli di PAR nel liquido spinale dei pazienti con la malattia di Huntington e ci aspettavamo che fossero più alti a causa dei livelli più alti di danno al DNA, ma in realtà abbiamo scoperto il contrario“, afferma l’autrice principale e ricercatrice associata di McMaster Tamara Maiuri. “I livelli erano parecchio più bassi e non solo nei campioni della malattia di Huntington, ma anche nelle persone che sono portatrici del gene, ma non mostrano ancora sintomi esteriori“.
Si è trattato di una scoperta inaspettata, poiché i ricercatori avevano già riscontrato livelli elevati di PAR nei pazienti affetti da altre patologie neurodegenerative, come il morbo di Parkinson e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA).
La malattia di Huntington è una malattia genetica che colpisce il cervello e causa il graduale deterioramento delle cellule nervose. Per i figli di genitori affetti dalla malattia di Huntington, c’è una probabilità del 50% che ereditino il gene.
Studio futuro sulla malattia di Huntington e sul cancro
Questa scoperta ha un legame unico con la ricerca sul cancro. Ray Truant, autore principale dello studio e Professore presso il Dipartimento di biochimica e scienze biomediche della McMaster, afferma che ci sono farmaci che bloccano la produzione di PAR chiamati inibitori di PARP che vengono utilizzati come trattamenti contro il cancro.
Truant sostiene che questo potrebbe spiegare un’osservazione di vecchia data secondo cui i portatori del gene della malattia di Huntington hanno tassi di cancro significativamente più bassi e potrebbe conferire un vantaggio evolutivo alla popolazione umana, evitando il cancro in fase precoce.
“Una conseguenza è che i nuovi farmaci per abbassare i livelli di huntingtina già in fase di sperimentazione clinica potrebbero avere utilità al di fuori della malattia di Huntington per il cancro. Sulla base dei risultati di questo documento, stiamo lavorando in collaborazione con il laboratorio di Sheila Singh presso il Center for Discovery in Cancer Research della McMaster University per indagare ulteriormente il potenziale”, afferma Truant.
I ricercatori affermano che gli studi futuri dovrebbero prendere in considerazione diverse classi di farmaci inibitori della PARP1 approvati dalla FDA, poiché potrebbero rivelarsi promettenti non solo per la malattia di Huntington, ma per le malattie neurodegenerative in generale.
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Spiegano gli autori:
” Studi di associazione genomica collegano la modifica di HD alla riparazione del DNA e ai percorsi di salute mitocondriali. Studi clinici mostrano un danno elevato del DNA in HD, anche nella fase premanifesta. Un importante nodo di riparazione del DNA che influenza la malattia neurodegenerativa è il percorso PARP. L’accumulo di poliadenosina difosfato (ADP)-ribosio (PAR) è stato implicato nelle malattie di Alzheimer e Parkinson, così come nell’atassia cerebellare. Riportiamo che i portatori di mutazioni HD hanno livelli di PAR nel liquido cerebrospinale inferiori rispetto ai controlli sani, a partire dalla fase premanifesta. I neuroni derivati da cellule staminali pluripotenti indotte da HD umane e i fibroblasti derivati dai pazienti hanno una risposta PAR ridotta nel contesto di un danno elevato al DNA. Abbiamo definito un motivo di legame PAR in HTT, rilevato HTT complessato con proteine PARilate in cellule umane durante lo stress e localizzato HTT nei cromosomi mitotici dopo l’inibizione della degradazione PAR. Il legame diretto HTT PAR è stato misurato mediante polarizzazione della fluorescenza e visualizzato mediante microscopia a forza atomica a livello di singola molecola. Mentre HTT di tipo selvatico e mutante non differivano nella loro capacità di legame PAR, la proteina HTT di tipo selvatico purificata ha aumentato l’attività PARP1 in vitro mentre HTT mutante non lo ha fatto. Questi risultati forniscono informazioni su un meccanismo molecolare precoce di HD, suggerendo possibili obiettivi per la progettazione di terapie preventive precoci”.
I ricercatori dell’University College London, della Johns Hopkins University e dell’University of Toronto hanno collaborato a questo studio. Il nuovo McMaster Center for Advanced Light Microscopy è stato utilizzato anche per creare immagini della proteina huntingtina con catene PAR, consentendo ai ricercatori di osservare più da vicino come queste molecole interagiscono. Ciò è stato fatto con l’assistenza dell’Andres Lab di McMaster.
