Il monitoraggio della nocicezione, il flusso di informazioni associato a stimoli dannosi attraverso il sistema nervoso anche durante l’incoscienza, è fondamentale per una corretta assistenza anestesiologica durante l’intervento chirurgico. Attualmente, ciò viene fatto monitorando la frequenza cardiaca e la pressione sanguigna.
Il monitoraggio oggettivo dello stato nocicettivo di un paziente rimane una sfida, che spesso causa un sovradosaggio o un sottodosaggio dei farmaci durante l’intervento. Le conseguenze postoperatorie includono uno scarso controllo del dolore e disfunzione cognitiva.
“In uno studio prospettico di 101 interventi chirurgici contenenti quasi 50.000 stimoli nocicettivi, dimostriamo una quantificazione oggettiva della nocicezione durante l’intervento chirurgico. I nostri risultati mostrano che un approccio multisensore statisticamente rigoroso identifica una firma nocicettiva fisiologicamente coerente e affidabile che si verifica in presenza di stimoli nocicettivi. Questa firma rappresenta un approccio basato su principi per guidare il dosaggio dell’anestetico”, dicono gli autori.
Il grado in cui l’elaborazione subconscia del dolore di un paziente chirurgico o “nocicezione”, è gestita correttamente dal suo anestesista, influenzerà direttamente il grado di effetti collaterali post-operatori dei farmaci che sperimenterà e la necessità di ulteriore gestione del dolore di cui avrà bisogno. Ma il dolore è una sensazione soggettiva da misurare, anche quando i pazienti sono svegli, figuriamoci quando sono incoscienti.
In un nuovo studio, i ricercatori del MIT e del Massachusetts General Hospital (MGH) descrivono un set di modelli statistici che quantificano oggettivamente la nocicezione durante l’intervento chirurgico. In definitiva, sperano di aiutare gli anestesisti a ottimizzare la dose di farmaco e a ridurre al minimo il dolore post-operatorio e gli effetti collaterali.
I risultati dello studio sono stati pubblicati sulla rivista Proceedings of the National Academy of Sciences.
I nuovi modelli integrano i dati meticolosamente registrati in 18.582 minuti di 101 interventi chirurgici addominali su uomini e donne al MGH. Guidati dall’ex studentessa laureata del MIT Sandya Subramanian, ora Prof.ssa associata presso UC Berkeley e UC San Francisco, i ricercatori hanno raccolto e analizzato i dati da cinque sensori fisiologici mentre i pazienti sperimentavano un totale di 49.878 distinti “stimoli nocicettivi” (come incisioni o cauterizzazione).
Inoltre, il team ha registrato quali farmaci sono stati somministrati, in che quantità e quando, per tener conto dei loro effetti sulla nocicezione o sulle misure cardiovascolari. Hanno quindi utilizzato tutti i dati per sviluppare un set di modelli statistici che hanno funzionato bene nell’indicare retrospettivamente la risposta del corpo agli stimoli nocicettivi.
L’obiettivo del team è quello di fornire informazioni accurate, oggettive e basate su principi fisiologici in tempo reale agli anestesisti, che attualmente devono affidarsi in gran parte all’intuito e all’esperienza passata nel decidere come somministrare farmaci antidolorifici durante l’intervento chirurgico.
Se gli anestesisti ne somministrano troppo, i pazienti possono sperimentare effetti collaterali che vanno dalla nausea al delirio. Se ne somministrano troppo poco, i pazienti possono provare un dolore eccessivo dopo il risveglio.
“Il lavoro di Sandya ci ha aiutato a stabilire un metodo basato su principi per comprendere e misurare la nocicezione (dolore inconscio) durante l’anestesia generale“, ha affermato l’autore senior dello studio Emery N. Brown, Edward Hood Taplin Professor of Medical Engineering and Computational Neuroscience presso il Picower Institute for Learning and Memory, l’Institute for Medical Engineering and Science e il Department of Brain and Cognitive Sciences del MIT. Brown è anche un anestesista presso il MGH e un Professore presso la Harvard Medical School.
“Il nostro prossimo obiettivo è rendere le conoscenze acquisite dagli studi di Sandya affidabili e pratiche, affinché gli anestesisti possano utilizzarle durante gli interventi chirurgici“.
Chirurgia e statistica
La ricerca è iniziata come progetto di tesi di dottorato di Subramanian nel laboratorio di Brown nel 2017. “I migliori tentativi precedenti di modellare oggettivamente la nocicezione si sono basati esclusivamente sull’elettrocardiogramma (ECG, un indicatore indiretto della variabilità della frequenza cardiaca) o su altri sistemi che possono incorporare più di una misurazione, ma erano basati su esperimenti di laboratorio che utilizzavano stimoli del dolore che non erano paragonabili in intensità al dolore chirurgico o erano convalidati aggregando statisticamente solo pochi punti temporali in più interventi chirurgici di pazienti“, ha affermato Subramanian.
“Non esiste altro posto in cui studiare il dolore chirurgico a parte la sala operatoria”, ha affermato Subramanian.
“Volevamo non solo sviluppare gli algoritmi utilizzando i dati dell’intervento chirurgico, ma anche convalidarli effettivamente nel contesto in cui vogliamo che qualcuno li utilizzi. Se chiediamo loro di tracciare la nocicezione momento per momento durante un singolo intervento chirurgico, dobbiamo convalidarla nello stesso modo”.
Così lei e Brown hanno lavorato per far progredire lo stato dell’arte raccogliendo dati multisensore durante l’intero corso degli interventi chirurgici effettivi e tenendo conto degli effetti confondenti dei farmaci somministrati. In questo modo, speravano di sviluppare un modello in grado di fare previsioni accurate che rimanessero valide per lo stesso paziente per tutta la durata dell’operazione.
Parte dei miglioramenti ottenuti dal team sono derivati dal monitoraggio dei modelli di frequenza cardiaca e anche della conduttanza cutanea. I cambiamenti in entrambi questi fattori fisiologici possono essere indicazioni della risposta primaria del corpo di “combatti o fuggi” alla nocicezione o al dolore, ma alcuni farmaci usati durante l’intervento chirurgico influenzano direttamente lo stato cardiovascolare, mentre la conduttanza cutanea (o “EDA”, attività elettrodermica) rimane inalterata.
Lo studio non misura solo l’ECG, ma lo supporta anche con il PPG, una misurazione ottica della frequenza cardiaca (simile al sensore dell’ossigeno di uno smartwatch), perché i segnali ECG possono talvolta essere resi rumorosi da tutte le apparecchiature elettriche che ronzano nella sala operatoria.
Analogamente, Subramanian ha supportato le misure EDA con misure della temperatura cutanea per garantire che i cambiamenti nella conduttanza cutanea dovuti al sudore fossero dovuti alla nocicezione e non semplicemente al fatto che il paziente era troppo caldo. Lo studio ha anche monitorato la respirazione.
Quindi gli autori hanno eseguito analisi statistiche per sviluppare indici fisiologicamente rilevanti da ciascuno dei segnali di conduttanza cardiovascolare e cutanea. E una volta stabilito ogni indice, ulteriori analisi statistiche hanno consentito di tracciare gli indici insieme per produrre modelli in grado di fare previsioni accurate e basate su principi su quando si verificava la nocicezione e sulla risposta del corpo.
Inchiodare la nocicezione
Quattro versioni del modello, Subramanian li ha “supervisionati” fornendo informazioni su quando si verificavano gli stimoli nocicettivi effettivi, in modo che si potesse poi apprendere l’associazione tra le misurazioni fisiologiche e l’incidenza degli eventi che inducono dolore. In alcune di queste versioni addestrate ha omesso le informazioni sui farmaci e in alcune versioni ha utilizzato diversi approcci statistici (o “regressione lineare” o “foresta casuale”).
Ha lausciato senza supervisione na quinta versione del modello, basata su un approccio “state space”, il che significa che ha dovuto imparare a dedurre i momenti di nocicezione puramente dagli indici fisiologici. Ha confrontato tutte e cinque le versioni del suo modello con uno degli standard correnti, un modello di tracciamento ECG chiamato ANI.
L’output di ogni modello può essere visualizzato come un grafico che traccia il grado previsto di nocicezione nel tempo. ANI funziona appena al di sopra del caso, ma è implementato in tempo reale. Il modello non supervisionato ha funzionato meglio di ANI, anche se non così bene come i modelli supervisionati.
Il più performante di questi è stato quello che ha incorporato informazioni sui farmaci e ha utilizzato un approccio “random forest”. Tuttavia, gli autori notano che il fatto che il modello non supervisionato abbia funzionato significativamente meglio del caso, suggerisce che c’è effettivamente una firma oggettivamente rilevabile dello stato nocicettivo del corpo anche quando si esaminano pazienti diversi.
“Un modello di spazio di stato che utilizza osservazioni fisiologiche multisensoriali è efficace nello scoprire questo stato nocicettivo implicito con una definizione coerente in più soggetti“, hanno scritto Subramanian, Brown e i loro coautori.”Si tratta di un passo importante verso la definizione di una metrica per monitorare la nocicezione senza includere informazioni nocicettive di base, il che è molto pratico per la scalabilità e l’implementazione in contesti clinici”.
In effetti, i prossimi passi della ricerca sono aumentare il campionamento dei dati e perfezionare ulteriormente i modelli in modo che possano essere infine messi in pratica in sala operatoria. Ciò richiederà di prevedere la nocicezione in tempo reale, piuttosto che in analisi post-hoc. Quando questo progresso sarà fatto, consentirà agli anestesisti o agli intensivisti di informare i loro giudizi sul dosaggio dei farmaci antidolorifici.
In un futuro più lontano, il modello potrebbe informare i sistemi a circuito chiuso che dosano automaticamente i farmaci sotto la supervisione dell’anestesista.
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“Il nostro studio rappresenta un primo passo importante verso lo sviluppo di marcatori oggettivi per monitorare la nocicezione chirurgica”, hanno concluso gli autori. “Questi marcatori consentiranno una valutazione oggettiva della nocicezione in altri contesti clinici complessi, come le terapie intensive, e fungeranno da catalizzatori per lo sviluppo futuro di sistemi di controllo a circuito chiuso per la nocicezione”.