Insufficienza cardiaca: nuovo bersaglio per il trattamento

Con l’invecchiamento della società, il numero di pazienti con insufficienza cardiaca sta aumentando rapidamente. La crescita eccessiva di tessuto fibrotico nel cuore, nota come fibrosi, è associata alla progressione dell’insufficienza cardiaca. Un gruppo della Nagoya University Graduate School of Medicine in Giappone ha scoperto un enzima, la proteina chinasi N (PKN), che regola la fibrosi cardiaca. L’enzima catalizza la conversione dei fibroblasti cardiaci in miofibroblasti, il che minaccia l’integrità del cuore.

L’eliminazione di questo enzima ha ridotto la disfunzione cardiaca, indicando il potenziale dei trattamenti anti-PKN come promettente terapia per proteggere i pazienti dall’insufficienza cardiaca.

Lo studio è stato pubblicato su Nature Communications.

Il cuore utilizza piccole cellule note come fibroblasti per mantenere la sua integrità e, dopo una lesione, queste vengono spesso convertite in miofibroblasti. I miofibroblasti aiutano nella guarigione delle ferite producendo tessuti di connessione fibrosi come collagene ed elastina. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza cardiaca, spesso causano un accumulo eccessivo di tessuto, che porta all’irrigidimento del tessuto cardiaco e alla compromissione della funzionalità, una condizione nota come fibrosi. Questo processo causa una perdita dell’integrità della struttura del cuore, aumentando il rischio di un infarto.

L’enzima PKN è stato implicato in una cascata di segnalazione che causa l’attivazione dei fibroblasti cardiaci. Un gruppo guidato dai Dottori Satoya Yoshida, Mikito Takefuji e Toyoaki Murohara del Dipartimento di Cardiologia della Nagoya University Graduate School of Medicine, ha sospettato il coinvolgimento di PKN nei cambiamenti dei fibroblasti in miofibroblasti osservati nella fibrosi. In collaborazione con i colleghi del Max Planck Institute, i ricercatori ne hanno studiato il ruolo.

Nelle cellule dei mammiferi, ci sono tre forme di PKN: PKN1, 2 e 3. Utilizzando i dati di sequenziamento dell’RNA, hanno identificato PKN1 e 2 nei fibroblasti cardiaci. Lo studio ha utilizzato topi allevati senza PKN1 e PKN2. Ha scoperto che, sebbene la funzione cardiaca rimanesse inalterata, c’era una notevole diminuzione nell’espressione di actina e collagene nel modello di infarto miocardico e insufficienza cardiaca. Queste proteine ​​sono componenti essenziali responsabili dell’accumulo di tessuto osservato nella fibrosi. Hanno anche scoperto che i topi con PKN1 e 2 soppressi non mostravano conversione di fibroblasti in miofibroblasti.

Spiegano gli autori:

“Il tessuto fibrotico cronico interrompe varie funzioni degli organi. Nonostante i significativi progressi nelle terapie, la mortalità e la morbilità dovute all’insufficienza cardiaca rimangono elevate, con conseguente scarsa qualità della vita. Oltre alla visione incentrata sui cardiomiociti dell’insufficienza cardiaca, è ormai accettato che anche le alterazioni nella matrice extracellulare interstiziale (ECM) svolgono un ruolo importante nello sviluppo dell’insufficienza cardiaca. Qui, mostriamo che la proteina chinasi N (PKN) è espressa nei fibroblasti cardiaci. Inoltre, la PKN media la conversione dei fibroblasti in miofibroblasti, che svolge un ruolo centrale nella secrezione di grandi quantità di proteine ​​ECM tramite la segnalazione di fosforilazione p38. L’eliminazione specifica dei fibroblasti della PKN ha portato a una riduzione delle alterazioni fibrotiche miocardiche e della disfunzione cardiaca nei modelli murini di ischemia-riperfusione o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata. I nostri risultati indicano che la PKN è un bersaglio terapeutico per la fibrosi cardiaca nell’insufficienza cardiaca”.

“Sebbene il nostro studio sia stato condotto su un modello di topo , l’espressione di PKN è stata dimostrata nei fibroblasti cardiaci umani, quindi ci si aspettano risultati simili nelle sperimentazioni sull’uomo“, ha affermato il Dott. Yoshida. “In effetti, quasi tutte le malattie cardiache sono strettamente correlate alla fibrosi cardiaca. Credo che le nostre scoperte contribuiscano a migliorare la prognosi di molte malattie cardiache, in particolare l’insufficienza cardiaca“.

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Al momento, non ci sono trattamenti che si concentrano su PKN. Tuttavia, il gruppo spera che le loro scoperte porteranno allo sviluppo di inibitori della PKN. Tali inibitori sarebbero un nuovo tipo di trattamento per i pazienti a rischio di insufficienza cardiaca.

Fonte:Nature Communications