Infiammazione cardiaca-studio dalla
Risposte IFN raggruppate (rosa) nella zona di confine di un cuore infartuato.
La trascrittomica monocellulare e spaziale del cuore infartuato definisce l’insorgenza dinamica della zona di confine in risposta alla destabilizzazione meccanica.
La cardiopatia ischemica è la causa di morte più comune al mondo. Inizia con un “attacco cardiaco”, noto anche come infarto miocardico (IM), che causa la morte di una parte del cuore a causa di un flusso sanguigno coronarico inadeguato. Ciò porta a una forte infiammazione, al rimodellamento della parete cardiaca e all’insufficienza cardiaca.
I farmaci antinfiammatori sono stati sorprendentemente inefficaci nel prevenire l’insufficienza cardiaca. Di conseguenza, non sono una parte di routine della cura post-MI. Tuttavia, è possibile che i bersagli molecolari e cellulari più potenti dell’infiammazione debbano ancora essere scoperti.
Nel numero del 28 agosto 2024 di Nature, i ricercatori dell’Università della California di San Diego, nel laboratorio del Dottor Kevin King, Professore associato di bioingegneria e medicina e cardiologo presso il Sulpizio Cardiovascular Center, riferiscono della scoperta di un nuovo meccanismo di infiammazione cardiaca che potrebbe ampliare le opportunità terapeutiche per impedire che gli attacchi cardiaci si trasformino in insufficienza cardiaca.
L‘infiammazione dopo un infarto miocardico è classicamente attribuita alle cellule immunitarie professionali come neutrofili e macrofagi che si infiltrano nel cuore infartuato e rispondono alle molecole nei detriti delle cellule morenti. Quindi il team è rimasto sorpreso quando ha scoperto che la “risposta all’interferone di tipo I (IFN)” proinfiammatoria era attivata non nell’infarto dove erano concentrate le cellule immunitarie, ma nella zona di confine che circonda l’infarto.
La borderzone è un’area affascinante, ma poco studiata del cuore infartuato. È dove le cellule del muscolo cardiaco sopravvissute tentano di stabilizzarsi e persino proliferare dopo essere state disconnesse dalle cellule vicine morenti. Sfortunatamente, la borderzone si è rivelata una regione difficile da studiare perché non è facilmente isolata dal resto del cuore. I ricercatori hanno superato questo ostacolo utilizzando metodi da loro recentemente segnalati basati su RNAseq a cellula singola e trascrittomica spaziale in cui le cellule della borderzone vengono riconosciute in base ai loro modelli di espressione genica.
Per determinare quale tipo di cellula avvia l’infiammazione della zona di confine, il team ha creato una libreria di topi knockout condizionali, ognuno dei quali incapace di avviare la segnalazione IFN in un diverso tipo di cellula. Con sorpresa, le cellule del muscolo cardiaco chiamate cardiomiociti sono emerse come gli iniziatori dominanti della segnalazione IFN della zona di confine. I ricercatori hanno scoperto che i cardiomiociti sottoposti a stress meccanico nella zona di confine subivano frequentemente la rottura dell’involucro nucleare, che consentiva la fuoriuscita del DNA nucleare e il rilevamento da parte dei sensori del DNA citosolico, portando all’attivazione della segnalazione IFN. Ciò a sua volta causava un indebolimento meccanico della parete cardiaca e la rendeva vulnerabile a dilatazione, assottigliamento e rottura, fornendo una spiegazione meccanicistica per la precedente osservazione riportata dal team secondo cui i topi privi di risposte IFN mostravano una sopravvivenza migliorata dopo infarto miocardico.
“In Ospedale, ci prendiamo cura di pazienti con infarti e insufficienza cardiaca ogni giorno. Nuovi obiettivi terapeutici per l’IM con il potenziale di prevenire lo sviluppo di insufficienza cardiaca sono incredibilmente importanti, ha affermato il Dott. King, autore senior dello studio e membro della facoltà del Dipartimento di bioingegneria Shu Chien Gene Lay e della Divisione di cardiologia presso l’UC San Diego.
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Rimangono molti interrogativi, tuttavia i nuovi risultati suggeriscono che limitare lo stress meccanico nella zona di confine, inibire il rilevamento del DNA e prevenire la segnalazione dell’IFN di tipo I potrebbero rappresentare nuove opportunità per i pazienti di evitare lo sviluppo di insufficienza cardiaca dopo infarto miocardico.
Il finanziamento per lo studio è arrivato, in parte, dal NIH DP2 New Innovator Award.
Fonte:Nature