Un gene difettoso rende il cervello troppo grande o troppo piccolo

Un gene chiamato ZNRF3, noto per essere coinvolto nel cancro, interferisce anche con la mente. Il cervello umano si affida a due copie di questo gene per costruire un cervello delle dimensioni corrette. Se una delle copie è difettosa, il cervello sarà troppo piccolo o troppo grande, effetto noto come “effetto specchio”, che porta a vari sintomi neurologici.

Spiegano gli autori Paranchai Boonsawat e Anita Rauch, dell Università di Zurigo:

“Quasi un decennio fa, abbiamo visto una paziente affetta da una condizione molto rara con un cervello anormalmente piccolo, ritardo del linguaggio e displasia ectodermica, una condizione congenita che colpisce capelli, unghie, denti e pelle. Abbiamo sequenziato parte del suo DNA e abbiamo trovato un difetto in una copia del gene ZNRF3, un gene che non era ancora associato a disturbi congeniti. Questo difetto porta alla produzione di una proteina dannosa. Quindi, abbiamo sospettato che questa fosse la causa. Da allora, abbiamo raccolto il DNA di altri 11 pazienti da tutto il mondo che si ritiene abbiano una mutazione dannosa nello stesso gene. La maggior parte di loro aveva una copia difettosa di ZNRF3 e mostrava segni neuroevolutivi variabili con un cervello anormalmente grande.

Abbiamo testato le versioni difettose del gene in laboratorio e abbiamo trovato una correlazione tra le dimensioni del cervello dei pazienti e la posizione delle mutazioni nel gene. Dopo una lunga odissea diagnostica, siamo finalmente riusciti a stabilire una causa definitiva per la malattia di questi pazienti.

Il nostro studio è stato pubblicato sull’American Journal of Human Genetics.

La collaborazione globale consente la ricerca sulle malattie rare

Poiché la condizione descritta qui è estremamente rara, ci siamo affidati alla collaborazione globale tramite database di networking professionale in cui abbiamo pubblicato il nostro gene candidato e ricevuto corrispondenze da tutto il mondo. Siamo stati in grado di raccogliere un totale di 11 pazienti aggiuntivi con alterazioni sospette nello stesso gene. Otto di loro avevano una copia difettosa di ZNRF3, mentre quattro pazienti ne avevano persa una copia.

Degli otto pazienti con copie difettose, sette mostravano problemi neurologici variabili con un cervello anormalmente grande, mentre uno presentava un grave ritardo dello sviluppo con un cervello anormalmente piccolo.

I quattro pazienti con una sola copia funzionale non hanno mostrato sintomi neurologici, ma malfunzionamenti in altri organi, come il cuore, la ghiandola surrenale o il rene. Non abbiamo osservato alcun paziente che avesse perso entrambe le copie, il che suggerisce che l’assenza di questo gene è incompatibile con la vita.

ZNRF3 è spesso mutato in diversi tumori

Il gene ZNRF3 produce due copie di una proteina che impedisce al cervello di produrre troppe o troppo poche cellule cerebrali. Fa lo stesso anche in molti altri organi, così che le mutazioni nella sua sequenza di DNA possono portare a una proliferazione cellulare incontrollata e sono quindi associate a una varietà di tumori, come il cancro del colon o del surrene.

Una delle nostre analisi ha rivelato che esiste una piccola regione del gene ZNRF3, chiamata RING, in cui si trovano molte mutazioni riscontrate nei tumori rispetto al resto del gene. Infatti, la maggior parte dei pazienti con cervelli anormalmente grandi ha le mutazioni nella regione RING. Ciò significa che potrebbero avere un rischio maggiore di sviluppare tumori nel corso della loro vita.

Due regioni del gene ZNRF3 sono fondamentali per le dimensioni del cervello

Le nostre analisi hanno mostrato che quasi tutte le mutazioni che portano a uno sviluppo anomalo si trovano in due regioni distinte del gene: una nella regione RING e l’altra in una regione più piccola che è importante per l’interazione con un altro gene chiamato RSPO. Si è scoperto che quasi tutti i difetti nella regione RING provenivano dai pazienti con un cervello anormalmente grande, mentre il difetto nella regione che interagisce con RSPO proveniva dal paziente con un cervello anormalmente piccolo.

Tuttavia, un paziente aveva un difetto nella regione RING, ma aveva un cervello anormalmente piccolo. Abbiamo tracciato la sua storia familiare e scoperto che sua madre faceva un uso massiccio di droghe durante la gravidanza, il che potrebbe spiegare il suo cervello anormalmente piccolo, anziché grande. Apparentemente, le influenze ambientali possono prevalere sui difetti genetici in questa condizione.

Gli esperimenti di laboratorio e la modellazione spiegano i difetti molecolari

Il gene ZNRF3 orchestra il perfetto equilibrio dei segnali biochimici, in particolare nel pathway di segnalazione Wnt, necessari per produrre il giusto numero di cellule cerebrali. Questo gene lavora di concerto con il gene RSPO, che interagisce anche con la segnalazione Wnt.

In laboratorio, abbiamo creato diverse versioni difettose del gene ZNRF3 e misurato il segnale che rappresenta i cambiamenti nel pathway di segnalazione Wnt. Abbiamo scoperto che i difetti nella regione RING (dai pazienti con cervelli anormalmente grandi) aumentavano la segnalazione Wnt, mentre le mutazioni nella regione di interazione RSPO (dai pazienti con cervelli anormalmente piccoli) diminuivano la segnalazione Wnt.

Questi risultati hanno dimostrato che la giusta dimensione del cervello dipende da un bilanciamento della segnalazione Wnt che, se eccessiva o insufficiente, può far sì che il cervello diventi troppo grande o troppo piccolo.

Una modellazione sofisticata delle versioni difettose della proteina ZNRF3 ha inoltre rivelato funzioni enzimatiche alterate per i difetti nella regione RING o un legame compromesso con la proteina interagente RSPO per i difetti nella regione interagente con RSPO.

Miglior monitoraggio e trattamento dei pazienti a causa del rischio di cancro

Poiché sono disponibili modulatori del pathway di segnalazione Wnt approvati dalla FDA, queste scoperte aprono la possibilità di utilizzare i modulatori Wnt a scopo terapeutico. Questo intervento deve, tuttavia, essere affrontato con cautela, poiché un inibitore Wnt dovrebbe essere preso in considerazione solo per i pazienti con un cervello anormalmente grande e non per quelli con un cervello anormalmente piccolo, anche se hanno copie difettose dello stesso gene.

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Il gene ZNRF3 si unisce a una lista di decine di altri geni coinvolti nel pathway di segnalazione Wnt che sono stati collegati alle dimensioni del cervello. Tuttavia, è finora l’unico di questi geni a portare a dimensioni del cervello opposte con un distinto schema specifico per regione, noto come effetto specchio.

Poiché il percorso di segnalazione Wnt è collegato al cancro quando viene interrotto, il monitoraggio e l’intervento potrebbero essere pianificati e personalizzati per i pazienti con un gene ZNRF3 difettoso.