Dolore neurpoatico- Immagine Credit Public Domain.
Il dolore è una sensazione spiacevole, con una componente emotiva saliente, che può essere un sistema di allerta adattivo e critico, che facilita “l’evitamento appreso” di potenziali danni ai tessuti o altri pericoli. Tuttavia, il dolore cronico persistente diventa patologico e impone notevoli oneri clinici, psicologici, sociali e finanziari alla società. Il dolore cronico è un problema sanitario globale critico, con le sindromi da dolore cronico identificate come uno dei principali fattori che contribuiscono al carico di malattia globale in tutto il mondo.
Il dolore neuropatico (NP), che deriva da una malattia o lesione del sistema nervoso somatosensoriale, rappresenta una quota sostanziale di dolore cronico, con quasi un quarto di coloro che soffrono di dolore cronico e fino al 10% della popolazione mondiale che soffre di NP cronico.
Il dolore neuropatico compromette significativamente la qualità della vita e le attività quotidiane dei pazienti, con conseguente aumento dei costi sanitari totali fino a tre volte superiori rispetto ai controlli abbinati. L’eziologia di base del dolore neuropatico è multimodale ed eterogenea, rendendo la sua diagnosi e la gestione terapeutica estremamente difficili. A complicare ulteriormente il quadro, gli analgesici attualmente disponibili che spesso forniscono solo un sollievo parziale del dolore per i pazienti con NP e sono associati a effetti collaterali che limitano la dose.
Gli approcci efficaci per la gestione farmacologica del dolore NP saranno quelli che sfruttano l’efficacia sinergica associata alle terapie multimodali che agiscono sui meccanismi convergenti alla base del dolore neuropatico in parallelo. Tuttavia, l’uso diffuso dei regimi tradizionali di terapia combinata è ostacolato da effetti collaterali dose-limitanti e dati limitati di efficacia e sicurezza a supporto dei profili rischio/beneficio per le combinazioni proposte finora.
Questa revisione narrativa descrive l’attuale panorama terapeutico per il dolore neuropatico, comprese le terapie combinate e i loro programmi di sviluppo in corso e sottolinea la co-cristallizzazione come un approccio innovativo alla combinazione di farmaci che trasmette diversi importanti vantaggi rispetto ai regimi di terapia combinata.
2. Meccanismi patofisiologici del dolore neuropatico cronico
Canonicamente, la nocicezione è l’attivazione di recettori multimodali, nocicettori, che trasducono stimoli nocivi in segnali elettrici e li conducono dai nervi sensoriali periferici al sistema nervoso centrale (SNC) per guidare l’esperienza sensoriale del dolore. I tipi di dolore sono classificati in base ai meccanismi patofisiologici dell’attivazione e della durata dei nocicettori. Quando il dolore riflette il meccanismo e la gravità di un evento eziologico sporadico e limitato, può essere definito acuto; ma se si verifica regolarmente per un periodo di diversi mesi (ad esempio, più di 3 mesi), il processo del dolore diventa cronico e patologico. Il dolore nocicettivo si verifica quando il danno tissutale (ad esempio, a seguito di lesioni interne o esterne derivanti da incidenti o procedure mediche) attiva i nocicettori. Una categoria di dolore recentemente definita, nota come dolore nociplastico, è caratterizzata dall’assenza di segni evidenti di malattia, lesione o lesione del sistema somatosensoriale. In questo caso, il dolore deriva da una nocicezione alterata e da una sensibilizzazione centrale, e il sistema nervoso gioca un ruolo centrale.
Infine, il dolore derivante da una lesione o malattia del sistema somatosensoriale è classificato come NP.
La definizione di NP è stata sfuggente negli ultimi 20 anni. La sua diagnosi e gestione rimangono difficili e in una certa misura arbitrarie oggi. Ciò è dovuto in parte alla mancanza di biomarcatori e/o test clinici e alla natura estremamente dinamica del sistema nocicettivo. Nel 2019, l’International Association for the Study of Pain (IASP) ha pubblicato un sistema di classificazione per facilitare le indagini epidemiologiche e le decisioni di politica sanitaria che circondano la ricerca e la disponibilità della gestione multimodale del dolore. Il dolore NP è solitamente cronico, definita come un aumento persistente o ricorrente della sensibilità al dolore o dolore spontaneo derivante da una lesione o malattia del sistema nervoso periferico o centrale. Le anomalie somatosensoriali in un’area innervata dai nervi periferici o centrali danneggiati sono il disturbo principale dei pazienti con NP. I sintomi influenzano sia la percezione del dolore spontaneo che evocato e possono includere iperestesia, ipoestesia, allodinia e parestesia. Il dolore NP periferico può essere causato da mutazioni genetiche nei principali recettori nocicettivi o canali ionici o da una varietà di lesioni assonali o demielinizzanti. NP periferico si verifica a causa di eventi acuti (ad esempio, traumi, amputazioni e interventi chirurgici), malattie (ad esempio, diabete e herpes zoster), sindromi da infezione/post-infezione (ad esempio, sindrome di Guillain-Barré), intrappolamento periferico, degenerazione della colonna vertebrale, infiltrazione tumorale o eventi avversi associati a trattamenti farmacologici o radioterapici. Al contrario, NP centrale può essere causato da lesioni nel midollo spinale, nel tratto spinotalamico o nel cervello, con coinvolgimento specifico del tronco encefalico, del talamo e delle strutture sottocorticali.
NP è considerato un’entità clinica distinta, composta da molte sindromi che creano un gruppo eterogeneo. Terapie sicure ed efficaci ad ampio raggio per i pazienti NP in tutte le sindromi sono un’importante esigenza medica insoddisfatta.
4. Trattamento farmacologico del dolore neuropatico cronico: terapia combinata
4.1. Considerazioni generali
Un approccio multimodale alla gestione del dolore NP consente la modulazione di molteplici vie di trasmissione e consente ai singoli agenti farmacologici di agire con effetti potenzialmente additivi o sinergici (vale a dire, miglioramenti nell’efficacia maggiori della somma teorica dei due effetti analgesici). I farmaci con distinti meccanismi di azione farmacologici che agiscono in diversi siti di segnalazione nocicettiva ottimizzeranno l’efficacia. Idealmente, due classi distinte di farmaci utilizzate in combinazione avranno profili di effetti collaterali non sovrapposti e un potenziale minimo per interazioni avverse con altri farmaci comunemente usati o per l’esacerbazione delle comorbilità esistenti del paziente. Quando i miglioramenti sinergici nell’efficacia rendono anche dosi più piccole di un dato agente sufficienti per ottenere sollievo dal dolore, la terapia di combinazione potrebbe anche portare a una migliore tollerabilità.
Nel complesso, circa la metà dei pazienti con NP riceve almeno due farmaci analgesici per la gestione del dolore. Finora sono state studiate diverse combinazioni di FANS, gabapentinoidi, oppioidi e antidepressivi che hanno mostrato una certa efficacia per la gestione del dolore NP in tutte le sindromi e specificatamente per il dolore postoperatorio, condizioni reumatologiche (ad esempio, osteoartrite o fibromialgia), neuropatia diabetica, mal di schiena, nevralgia posterpetica e dolore correlato al cancro o neuropatia periferica indotta dalla chemioterapia.
Tuttavia, i dati preclinici e clinici che descrivono la sicurezza e l’efficacia delle terapie combinate sono incoerenti. La messa a punto dell’equilibrio tra effetti positivi e avversi correlati al farmaco in tutte le condizioni di dolore, così come la considerazione delle caratteristiche individuali del paziente (ad esempio, la risposta agli analgesici precedenti, la durata e la gravità dei sintomi e la presenza di comorbilità) e i meccanismi patogeni che guidano NP sono cruciali per il successo delle terapie combinate. Studi preclinici in cui le risposte degli animali a stimoli nocivi (ad esempio, calore, corrente elettrica o stress meccanico) o dolore infiammatorio (ad esempio, iniezioni periferiche di carragenina, formalina, adiuvante completo di Freund o monoiodoacetato) coinvolgono distinti meccanismi patofisiologici sottostanti sono utili per valutare l’efficacia preclinica delle terapie combinate candidate in questo contesto.
I programmi in corso per regimi di terapia combinata per la gestione del dolore NP mirano a identificare combinazioni di farmaci sia con una migliore efficacia analgesica sia una migliore tollerabilità/riduzione del rischio di effetti collaterali.
La co-cristallizzazione farmaco-farmaco è emersa come un approccio farmacologico innovativo che può combinare due o più diversi principi attivi farmaceutici in un singolo cristallo, ottimizzando le caratteristiche farmacocinetiche e fisico-chimiche delle molecole native, sfruttando così potenzialmente l’efficacia sinergica tra classi di farmaci, semplificando l’aderenza e riducendo al minimo il rischio di effetti collaterali riducendo le dosi.
La ricerca sulla cristallizzazione svolge un ruolo cruciale nello sviluppo dei farmaci poiché oltre il 90% dei principi attivi farmaceutici (API) viene sintetizzato sotto forma di prodotto cristallino. Sono diverse le sfide che storicamente hanno interferito con la capacità degli scienziati di condurre le ricerche sulla cristallizzazione in modo efficace.
La ricerca sulla cristallizzazione si dimostra necessaria fin dall’inizio del processo di sviluppo del farmaco, allo scopo di individuare la forma termodinamicamente più stabile oppure la forma polimorfa migliore di un farmaco. Si tratta di uno dei metodi di separazione più antichi al mondo e da decenni contribuisce alla produzione efficiente di farmaci ad alto valore e salvavita. La cristallizzazione è comunemente utilizzata per aiutare a definire il solid state landscape e a evitare problemi indesiderati quali la scarsa solubilità o permeabilità, che possono determinare il risultato negativo di entità chimiche promettenti.
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“In questo lavoro passiamo in rassegna le attuali opzioni farmacologiche per il trattamento del dolore cronico, concentrandoci sulle terapie combinate e sui loro programmi in continuo sviluppo e sottolineando il potenziale dei co-cristalli come nuovi approcci alla gestione della NP cronica“, spiegano gli autori.
Fonte:Biomolecole
