Parkinson: domare il morbo con i pacemaker cerebrali autoregolanti

Due nuovi studi dell’Università di San Francisco in California, indicano la strada verso un’assistenza personalizzata 24 ore su 24 per le persone affette dal morbo di Parkinson, attraverso un dispositivo impiantato in grado di trattare i problemi di movimento durante il giorno e l’insonnia durante la notte.

L’approccio, denominato stimolazione cerebrale profonda adattiva, o aDBS, utilizza metodi derivati ​​dall’intelligenza artificiale per monitorare l’attività cerebrale del paziente al fine di rilevare eventuali cambiamenti nei sintomi.

Quando li individua, interviene con impulsi elettrici calibrati con precisione. La terapia integra i farmaci che i pazienti affetti da Parkinson assumono per gestire i sintomi, dando meno stimolazione quando il farmaco è attivo, per scongiurare movimenti eccessivi e più stimolazione quando l’effetto del farmaco svanisce, per prevenire la rigidità.

È la prima volta che una tecnologia di impianto cerebrale cosiddetta “a circuito chiuso” ha dimostrato di funzionare nei pazienti affetti da Parkinson durante le loro attività quotidiane. Il dispositivo rileva segnali cerebrali per creare un meccanismo di feedback continuo in grado di ridurre i sintomi man mano che si presentano. Gli utenti possono uscire dalla modalità adattiva o disattivare completamente il trattamento con un dispositivo portatile.

Per il primo studio, i ricercatori hanno condotto una sperimentazione clinica su quattro persone per testare l’efficacia dell’approccio durante il giorno, confrontandolo con una precedente tecnologia DBS con impianto cerebrale nota come costante o cDBS.

Per garantire che il trattamento fornisse il massimo sollievo a ciascun partecipante, i ricercatori hanno chiesto loro di identificare il sintomo più fastidioso. La nuova tecnologia ha ridotto quei sintomi del 50%.

I risultati sono apparsi il 19 agosto su Nature Medicine.

“Questo trattamento è il futuro della stimolazione cerebrale profonda per il morbo di Parkinson”, ha affermato Philip Starr, MD, Ph.D., Professore di chirurgia neurologica “Dolores Cakebread“, co-Direttore della clinica per i disturbi del movimento e la neuromodulazione dell’UCSF e uno degli autori principali dello studio.

Starr ha gettato le basi per questa tecnologia per oltre un decennio. Nel 2013, ha sviluppato un modo per rilevare e quindi registrare i ritmi cerebrali anomali associati al Parkinson. Nel 2021, il suo team ha identificato modelli specifici in quei ritmi cerebrali che corrispondono ai sintomi motori.

“C’è stato un grande interesse nel migliorare la terapia DBS rendendola adattabile e autoregolante, ma solo di recente sono stati resi disponibili gli strumenti e i metodi giusti per consentire alle persone di utilizzarla a lungo termine nelle loro case”, ha affermato Starr, che è stato reclutato dall’UCSF nel 1998 per avviare il suo programma DBS.

All’inizio di quest’anno, i ricercatori dell’UCSF guidati da Simon Little, MBBS, Ph.D., hanno dimostrato su Nature Communications che la DBS adattiva ha il potenziale per alleviare l’insonnia che affligge molti pazienti affetti dal morbo di Parkinson.

“Il grande cambiamento che abbiamo fatto con la DBS adattiva è che siamo in grado di rilevare, in tempo reale, dove si trova un paziente nello spettro dei sintomi e di abbinarlo alla quantità esatta di stimolazione di cui ha bisogno”, ha affermato Little, Professore associato di neurologia e autore senior di entrambi gli studi. Sia Little che Starr sono membri dell’UCSF Weill Institute for Neurosciences.

Ripristinare il movimento

Il morbo di Parkinson colpisce circa 10 milioni di persone in tutto il mondo. Deriva dalla perdita di neuroni che producono dopamina nelle regioni profonde del cervello che sono responsabili del controllo del movimento. La mancanza di queste cellule può anche causare sintomi non motori, che influenzano l’umore, la motivazione e il sonno.

La terapia di solito inizia con la Levodopa, un farmaco che sostituisce la dopamina che queste cellule non sono più in grado di produrre. Tuttavia, l‘eccesso di dopamina nel cervello quando il farmaco fa effetto può causare movimenti incontrollati, chiamati discinesia. Quando l’effetto del farmaco svanisce, si ripresentano tremori e rigidità.

Alcuni pazienti optano quindi per l’impianto di un dispositivo cDBS standard, che fornisce un livello costante di stimolazione elettrica. La DBS costante può ridurre la quantità di farmaci necessaria e ridurre parzialmente le oscillazioni dei sintomi. Ma il dispositivo può anche sovracompensare o sottocompensare, causando una virata dei sintomi da un estremo all’altro durante il giorno.

Chiudere il cerchio

Per sviluppare un sistema DBS in grado di adattarsi ai mutevoli livelli di dopamina di una persona, Starr e Little avevano bisogno di rendere il sistema DBS in grado di riconoscere i segnali cerebrali che accompagnano i diversi sintomi.

Precedenti ricerche avevano identificato modelli di attività cerebrale correlati a quei sintomi nel nucleo subtalamico o STN, la regione cerebrale profonda che coordina il movimento. Questa è la stessa area che cDBS stimola e Starr sospettava che la stimolazione avrebbe silenziato i segnali che dovevano captare.

Ha quindi trovato segnali alternativi in ​​una diversa regione del cervello, chiamata corteccia motoria, che non sarebbero stati indeboliti dalla stimolazione DBS.

La sfida successiva era capire come sviluppare un sistema in grado di utilizzare questi segnali dinamici per controllare la DBS in un ambiente esterno al laboratorio.

Basandosi sui risultati degli studi sulla DBS adattiva condotti all’Università di Oxford un decennio prima, Little ha collaborato con Starr e il team per sviluppare un approccio in grado di rilevare questi segnali altamente variabili in base a diversi livelli di stimolazione e somministrazione di farmaci.

Nel corso di molti mesi, le ricercatrici post-dottorato Carina Oehrn, MD, Ph.D., Stephanie Cernera, Ph.D. e Lauren Hammer, MD, Ph.D., hanno creato una pipeline di analisi dei dati in grado di trasformare tutto ciò in algoritmi personalizzati per registrare, analizzare e rispondere all’attività cerebrale unica associata allo stato dei sintomi di ciascun paziente.

John Ngai, Ph.D., Direttore dell’iniziativa “Brain Research Through Advancing Innovative Neurotechnologies” (BRAIN Initiative) presso i National Institutes of Health, ha affermato che lo studio promette un netto miglioramento rispetto all’attuale trattamento del Parkinson.

“Questa DBS personalizzata e adattiva incarna la missione fondamentale della BRAIN Initiative: rivoluzionare la nostra comprensione del cervello umano“, ha affermato.

Un sonno migliore

La DBS continua ha lo scopo di attenuare i sintomi dei movimenti diurni e solitamente non allevia l’insonnia.

Ma nell’ultimo decennio si è assistito a una crescente consapevolezza dell’impatto che l’insonnia, i disturbi dell’umore e i problemi di memoria hanno sui pazienti affetti dal morbo di Parkinson.

Per colmare questa lacuna, Little ha condotto uno studio separato su quattro pazienti affetti dal morbo di Parkinson e un paziente affetto da distonia, un disturbo del movimento correlato.

Nel loro articolo pubblicato su Nature Communications, il primo autore Fahim Anjum, Ph.D., uno studioso post-dottorato del Dipartimento di Neurologia presso l’UCSF, ha dimostrato che il dispositivo potrebbe riconoscere l’attività cerebrale associata a vari stati del sonno. Ha anche mostrato che potrebbe riconoscere altri schemi che indicano che una persona è probabile che si svegli nel cuore della notte.

I team di ricerca di Little e Starr, tra cui il loro studente laureato Clay Smyth, hanno iniziato a testare nuovi algoritmi per aiutare le persone a dormire. Il loro primo studio aDBS sul sonno è stato pubblicato l’anno scorso su Brain Stimulation.

Gli scienziati stanno ora sviluppando trattamenti DBS a circuito chiuso simili per una serie di disturbi neurologici.

Spiegano gli autori:

“La stimolazione cerebrale profonda (DBS) è una terapia ampiamente utilizzata per il morbo di Parkinson (MP), ma non ha una risposta dinamica ai cambiamenti degli stati clinici e neurali. Il controllo del feedback potrebbe migliorare l’efficacia terapeutica, ma la strategia di controllo ottimale e i benefici aggiuntivi della neurostimolazione “adattiva” non sono chiari. Qui presentiamo i risultati di uno studio pilota cross-over randomizzato in cieco volto a determinare i correlati neurali di specifici segni motori in individui con MP e la fattibilità di utilizzare questi segnali per guidare la DBS adattiva. Quattro pazienti maschi con MP sono stati reclutati da una popolazione sottoposta a impianto di DBS per fluttuazioni motorie, con ogni paziente che riceveva DBS adattiva e DBS continua. Abbiamo identificato le oscillazioni gamma indotte dalla stimolazione nel nucleo subtalamico o nella corteccia motoria come marcatori ottimali di stati dopaminergici alti rispetto a bassi e i loro segni motori residui associati in tutti e quattro i pazienti. Abbiamo quindi dimostrato un miglioramento dei sintomi motori e della qualità della vita con la stimolazione adattiva rispetto alla stimolazione standard ottimizzata clinicamente. I risultati di questo studio pilota evidenziano la promessa della neurostimolazione adattativa personalizzata nel PD basata sulla selezione basata sui dati dei segnali neurali. Inoltre, questi risultati forniscono le basi per ulteriori studi clinici più ampi per valutare l’efficacia della neurostimolazione adattativa personalizzata nel PD e in altri disturbi neurologici”.

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“Vediamo che il nuovo dispositivo ha un impatto profondo sui pazienti, con potenziale non solo per il Parkinson, ma probabilmente anche per condizioni psichiatriche come la depressione e il disturbo ossessivo-compulsivo“, ha detto Starr. “Siamo all’inizio di una nuova era di terapie di neurostimolazione”.