In uno studio preliminare condotto su un piccolo numero di esseri umani, conigli e topi, i ricercatori del Johns Hopkins Children’s Center affermano di aver sviluppato quattro nuovi regimi terapeutici potenzialmente in grado di curare e salvare la vita di persone affette da meningite tubercolare (TB) multifarmaco-resistente (MDR).
Sebbene la meningite tubercolare, che colpisce il cervello e la colonna vertebrale, sia estremamente rara negli Stati Uniti, a livello mondiale si ritiene che sia la forma di tubercolosi più mortale.
In un rapporto pubblicato il 14 agosto su Nature Communications, i ricercatori presentano i regimi terapeutici, composti principalmente da antibiotici già approvati dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per altri usi, oppure da antibiotici attualmente in fase di sperimentazione clinica.
Gli autori dello studio affermano che i regimi terapeutici potrebbero essere facilmente valutati in nuovi studi clinici o utilizzati fin da ora per curare, caso per caso, i pazienti affetti da meningite MDR-TB.
Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità, la tubercolosi continua a rappresentare una minaccia per la salute pubblica a livello mondiale: il maggior numero di casi si registra nella regione del Sud-Est asiatico e in Africa, ed è una delle principali cause di morte causata da un singolo agente infettivo, il bacillo della tubercolosi.
Non esistono trattamenti antibiotici approvati dalla FDA che siano specificamente efficaci contro la meningite tubercolare, sebbene siano ampiamente disponibili trattamenti antibiotici sviluppati per la tubercolosi polmonare.
Uno studio precedente del Johns Hopkins Children’s Center condotto dal dott. Sanjay Jain, autore principale del nuovo studio e Direttore del Johns Hopkins Center for Infection and Inflammation Imaging Research, ha dimostrato che il regime approvato dalla FDA di tre antibiotici attualmente utilizzati per il trattamento della tubercolosi polmonare farmaco-resistente (bedaquilina, pretomanid e linezolid (BPaL)) non è efficace nel trattamento della meningite tubercolare, perché Bedaquilina e Linezolid non riescono ad attraversare efficacemente la barriera emato-encefalica (una rete di cellule che impedisce l’ingresso di germi e tossine nel cervello).
“Il nuovo studio ha utilizzato la tomografia a emissione di positroni (PET) e la TC su persone, conigli e topi per mostrare come diversi antibiotici penetrano nel cervello e in altre aree del corpo“, afferma Jain, che è anche specialista in malattie infettive pediatriche presso il Johns Hopkins Children’s Center.
Per i nuovi esperimenti, i ricercatori hanno prima creato una versione chimicamente identica e scansionabile dell’antibiotico Pretomanid e hanno condotto uno studio su tutto il corpo su otto persone: sei volontari sani e due pazienti a cui era stata appena diagnosticata la tubercolosi polmonare.
Utilizzando l’imaging PET e TC, i ricercatori hanno misurato la penetrazione dell’antibiotico nel cervello e nel tessuto polmonare , e hanno scoperto che il Pretomanid penetrava nel cervello più di due volte meglio che nei polmoni di tutti i soggetti umani. I livelli di Pretomanid nel liquido cerebrospinale (CSF) erano anche diversi da quelli nel cervello.
“Abbiamo scoperto che i livelli di antibiotici nel liquido cerebrospinale spesso non hanno alcuna relazione con quelli nel cervello“, afferma il Dott. Xueyi Chen, uno dei primi autori dello studio e ricercatore in malattie infettive pediatriche presso la Johns Hopkins University School of Medicine.
Successivamente, utilizzando l’imaging PET, i ricercatori hanno testato quattro diversi antibiotici (versioni chimicamente identiche e visualizzabili) attivi contro la tubercolosi multiresistente (Pretomanid, Sutezolid, Linezolid e Bedaquilina) e la loro penetrazione nei tessuti polmonari e cerebrali in modelli di meningite tubercolare nei topi e nei conigli.
Tutti e quattro gli antibiotici si distribuivano bene nel corpo, ma con una penetrazione significativamente diversa nel tessuto cerebrale e polmonare. Mentre i livelli di Pretomanid erano significativamente più alti nel cervello rispetto al tessuto polmonare, Sutezolid, Linezolid e Bedaquilina avevano livelli almeno tre volte più alti nel tessuto polmonare, con la Bedaquilina che dimostrava livelli quasi dieci volte più alti che nel cervello.
“È interessante notare che i livelli cerebrali di Pretomanid erano il doppio della quantità nel plasma. Al contrario, mentre i livelli cerebrali di bedaquilina erano quasi un quinto dei livelli plasmatici, i livelli polmonari erano il doppio della quantità nel plasma. Questo accumulo preferenziale di diversi antibiotici nei tessuti cerebrali o polmonari è molto importante e spiega perché alcuni antibiotici sono altamente efficaci nei polmoni, ma non nel cervello e viceversa”, afferma Jain.
I ricercatori hanno poi creato modelli informatici che parallelizzano e misurano il comportamento dei farmaci nei sistemi viventi, la cosiddetta farmacocinetica, per Pretomanid, Sutezolid, Linezolid e Bedaquilina. Sono state quindi utilizzate simulazioni matematiche basate sui modelli per prevedere quali esposizioni tissutali e dosi sarebbero state necessarie per ottenere la penetrazione cerebrale terapeutica di ciascun antibiotico.
Solo il Pretomanid ha raggiunto esposizioni terapeutiche al tessuto cerebrale al dosaggio orale standard per l’uomo. Anche a una dose quattro volte superiore alla dose orale standard per l’uomo, si prevedeva che le esposizioni al tessuto cerebrale della Bedaquilina fossero solo un terzo dei livelli target.
I ricercatori hanno scoperto che i tre regimi multifarmaco a base di Pretomanid, BPa50LZ (Bedaquilina, Pretomanid, Linezolid, Pirazinamide), Pa100LZ (Pretomanid, Linezolid, Pirazinamide) e Pa50LMxZ (Pretomanid, Linezolid, Moxifloxacina, Pirazinamide), erano altamente efficaci nel trattamento della meningite tubercolare nei modelli animali quando somministrati al dosaggio equivalente a quello umano.
La capacità di ciascun regime di uccidere i batteri nel cervello è risultata superiore sia rispetto al trattamento standard per la tubercolosi (R10HZ) sia rispetto al regime BPaL (BPa50L).
Poiché i ceppi di MDR-TB possono anche essere resistenti alla Pirazinamide, i ricercatori hanno sviluppato un quarto regime, uno senza Pirazinamide: Pa100SMx (Pretomanid, Sutezolid, Moxifloxacina). Hanno scoperto che era efficace quanto il trattamento standard di prima linea per la TB e 10 volte migliore nel ridurre il carico batterico nel cervello rispetto al regime BPaL.
Ldeggi anche:Trattare la tubercolosi quando gli antibiotici non funzionano più
I ricercatori hanno avvertito che i loro esperimenti erano limitati dalle piccole quantità della versione immaginabile di antibiotici utilizzata per soggetto. Tuttavia, diversi studi supportano il fatto che il dosaggio con piccole quantità di un farmaco è un predittore affidabile della distribuzione corporea di un farmaco.
Fonte: Medicalxpress