Leucemia linfoblasica acuta- Dall’Università di Kiel.
La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tumore più comune nei bambini. Questa forma di tumore del sangue, che si verifica anche negli adulti, è causata da cellule precursori degenerate maligne di alcuni globuli bianchi (precursori delle cellule B o cellule T) che si dividono in modo incontrollato. Ciò di solito porta rapidamente a una riduzione della funzionalità del midollo osseo e a una compromissione della formazione del sangue.
A seconda della cellula di origine, ciò determina la leucemia linfoblastica acuta a precursori delle cellule B (BCP-ALL) o la leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL). Se non trattata, la leucemia linfoblastica acuta può portare alla morte in un breve lasso di tempo.
Nonostante la gravità della malattia, i bambini oggi hanno spesso buone possibilità di guarigione e sopravvivenza. Sono attualmente disponibili diverse chemioterapie molto efficaci per il trattamento.
Tuttavia, a causa della loro tossicità anche per le cellule sane, possono causare gravi effetti collaterali. Inoltre, circa il 15%–20% dei pazienti soffre di ricadute con opzioni di trattamento più limitate.
Gli scienziati della Facoltà di Medicina dell’Università di Kiel e del Dipartimento di Pediatria e Medicina dell’Adolescenza I dell’Ospedale Universitario Schleswig-Holstein (UKSH), Campus di Kiel, collaborano con l’azienda francese OSE Immunotherapeutics e ricercatori di altre sedi in Germania per trovare nuove strategie di trattamento, in particolare diverse varianti di immunoterapia per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta (LLA).
In uno studio recente pubblicato su Blood, i ricercatori hanno studiato l‘anticorpo Lusvertikimab, che è diretto contro il recettore dell’interleuchina-7 ed è già utilizzato clinicamente nel trattamento delle malattie autoimmuni.
Sono stati in grado di dimostrare che l’anticorpo può uccidere le cellule leucemiche in modo molto efficiente: il Lusvertikimab ha mostrato un’elevata efficacia preclinica in quasi tutti i campioni testati. In alcuni casi, l’anticorpo ha persino causato l’eliminazione completa della leucemia.
Anche l’anticorpo si mostra promettente per la leucemia linfoblastica acuta
Il team di ricerca Translational ALL presso l’ALL-BFM Reference and Study Center presso UKSH, Kiel Campus, è alla ricerca di ulteriori opzioni di trattamento immunoterapeutico per la leucemia infantile. Parte della ricerca riguarda l’identificazione dei cosiddetti target dell’immunoterapia, ovvero determinate proteine sulle cellule tumorali a cui gli anticorpi terapeutici possono agganciarsi secondo il principio della serratura e della chiave per ucciderle o interrompere i percorsi di segnalazione patologici.
Attualmente i ricercatori stanno studiando un nuovo bersaglio per la leucemia linfoblastica acuta (LLA): il recettore dell’interleuchina-7, una proteina presente sulla superficie cellulare e coinvolta nella formazione delle cellule B e T negli organismi sani.
“Tuttavia, se sono presenti determinate mutazioni o disregolazioni genetiche, anche i percorsi di segnalazione cellulare controllati dal recettore IL-7 possono essere coinvolti nello sviluppo del cancro del sangue e contribuire alla proliferazione delle cellule tumorali e alla soppressione della morte cellulare programmata”, spiega il Dott. Lennart Lenk, co-responsabile del Translational ALL Research Group presso il Dipartimento di Pediatria e Medicina dell’Adolescenza I dell’Università di Kiel e UKSH.
Una parte del recettore IL-7 in particolare, la cosiddetta catena α o CD127, sembra essere una struttura bersaglio particolarmente promettente nella leucemia linfoblastica acuta (LLA). I ricercatori hanno scoperto che CD127 è rilevabile sulla superficie cellulare fino all’85% dei pazienti affetti da LLA. Secondo i ricercatori, è già stato dimostrato in linea di principio che questi meccanismi possono essere interrotti con l’aiuto di anticorpi artificiali.
“Tuttavia, non esiste ancora un’immunoterapia clinicamente disponibile basata su IL-7R per il trattamento della leucemia linfoblastica acuta”, afferma Lenk, che è anche attivo nel gruppo di ricerca CATCH-ALL. Ciò richiede lo sviluppo e la sperimentazione di anticorpi, un processo molto complesso che richiede diversi anni.
Il nuovo studio, d’altro canto, si basa su un anticorpo esistente che si trova in una fase avanzata di sviluppo e test clinici, ma che è stato originariamente sviluppato per uno scopo diverso. “L’anticorpo IL-7R Lusvertikimab è stato sviluppato per sopprimere le attività patologiche delle cellule B e T nelle malattie autoimmuni come la colite ulcerosa e la sindrome di Sjögren. Nonostante i quadri clinici completamente diversi, il recettore IL-7 è importante anche nelle malattie autoimmuni e nella leucemia linfoblastica acuta (LLA).
“Questa coincidenza ci offre il grande vantaggio di avere un anticorpo pronto all’uso, la cui tollerabilità negli esseri umani è stata precedentemente testata, il che ci fa risparmiare diversi anni di tempo di sviluppo”, ha affermato il Professor Denis Schewe, promotore dello studio a Kiel e nuovo responsabile dell’oncologia pediatrica ed ematologia presso l’Ospedale universitario di Dresda.
I test modello confermano l’efficacia della lotta contro le cellule tumorali
Per testare l’effetto del Lusvertikimab sulla leucemia linfoblastica acuta (LLA), i ricercatori hanno testato le cellule tumorali del sangue di bambini e adulti affetti da leucemia nei cosiddetti modelli di xenotrapianto derivati dal paziente (PDX), che possono fungere da “avatar” per i pazienti. Questi esperimenti hanno dimostrato che se nel sangue sono presenti solo poche cellule LLA, l’anticorpo è in grado di combatterle in modo molto efficace e persino di sradicare le cellule leucemiche”, afferma Schewe, co-iniziatore del gruppo di ricerca CATCH-ALL. Questi risultati sono particolarmente promettenti per la T-LLA, per la quale finora non esiste quasi nessun approccio immunoterapeutico“.
In una seconda fase, il team di ricerca ha esaminato la situazione negli stadi avanzati della malattia nel modello PDX. In questa fase, è molto più difficile per l’anticorpo esercitare il suo effetto. “Anche nella leucemia avanzata, tuttavia, siamo stati comunque in grado di osservare una significativa riduzione delle cellule leucemiche nel 95% dei casi”, sottolinea Schewe.
Il team di ricerca è stato anche in grado di determinare sperimentalmente il funzionamento dell’anticorpo in condizioni di laboratorio.
“Siamo stati in grado di dimostrare che il Lusvertikimab può causare la morte delle cellule tumorali bloccando il recettore IL7. Abbiamo anche osservato un secondo meccanismo, che consiste nell’attrarre ‘cellule spazzino’ come i macrofagi verso le cellule tumorali. Più CD127 è presente sulla superficie cellulare, più efficacemente distruggono le cellule tumorali”, spiega Lenk.
A causa degli effetti combinati, i ricercatori si riferiscono a questo come a una doppia modalità di azione. Secondo Lenk, in futuro potrebbe essere possibile aspettarsi che Lusvertikimab sia particolarmente efficace nei pazienti con un alto livello di CD127, che è facile da misurare.
Sperimentazioni cliniche con pazienti affetti da LLA come prossimo obiettivo
Nel prossimo futuro, il team di ricerca di Kiel, insieme alle istituzioni partner, prevede di trasferire le nuove conoscenze acquisite alle sperimentazioni cliniche. In linea di principio, c’è sempre la restrizione che i risultati ottenuti nel modello murino non siano direttamente trasferibili agli esseri umani. Ad esempio, bisogna prima verificare se la tollerabilità e le proprietà non tossiche dell’anticorpo possano essere confermate anche nei pazienti ALL, secondo i ricercatori.
“Nel complesso, consideriamo i nuovi risultati della ricerca un approccio promettente per sviluppare in futuro opzioni terapeutiche migliori per la leucemia linfoblastica acuta (LLA), particolarmente rilevanti nei casi di recidiva.
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“Con il nuovo approccio immunoterapico speriamo di poter offrire in futuro integrazioni ed eventualmente anche alternative all’attuale repertorio di agenti chemioterapici, per trattare i pazienti particolarmente vulnerabili in modo più delicato ed efficace”, afferma il Professor Martin Schrappe, Direttore del Dipartimento di Pediatria e Medicina dell’Adolescenza I presso l’Università di Kiel e UKSH e anche membro di CATCH-ALL.
Fonte:Blood