Uno studio ha scoperto un modello molecolare della citochina interferone gamma, associata alla resistenza al Venetoclax nella leucemia mieloide acuta (LMA). I ricercatori ritengono che l’interferone gamma possa consentire alle cellule AML di evitare il riconoscimento da parte del sistema immunitario. Credito: Kateryna Kon/Shutterstock
Livelli elevati di interferone gamma sono correlati alla resistenza al trattamento nella leucemia mieloide acuta. Mirare alla citochina potrebbe essere una strategia promettente per migliorare i risultati dei pazienti.
Alcune persone affette da leucemia mieloide acuta (LMA) hanno difficoltà a tollerare la chemioterapia intensiva. Per loro Venetoclax rappresenta un promettente trattamento alternativo. Fino a due terzi dei pazienti ottengono una risposta quando l’inibitore BCL-2 viene utilizzato in combinazione con altri agenti. Tuttavia, per circa il 30% dei pazienti che non rispondono al Venetoclax o manifestano una recidiva precoce, i risultati sono scarsi. “Di questi pazienti, la metà sopravvive solo tre mesi“, afferma l’oncologo Hussein Abbas, assistente Professore presso l’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas. “Dobbiamo sapere in anticipo chi sono questi pazienti”.
Per rispondere a questa domanda, Abbas e colleghi hanno rivolto la loro attenzione alla citochina interferone gamma, un attore chiave nella risposta infiammatoria al cancro. Il loro lavoro, dettagliato in Nature Communications, rivela che livelli elevati di citochine seguono la resistenza al Venetoclax, indicando potenziali strategie per prevedere e migliorare la risposta al trattamento.
Robusta evasione immunitaria
Abbas è sempre stato incuriosito dal fatto che le cellule LMA crescono nel midollo osseo, il sito esatto in cui hanno origine e risiedono le cellule immunitarie, i difensori del corpo. “Le cellule LMA crescono sotto gli occhi del sistema immunitario”, dice, “sfuggendo al riconoscimento da parte delle cellule T all’interno di quell’ambiente”.
L’interferone gamma è stato implicato nella promozione dell’evasione immunitaria del cancro e la resistenza alla chemioterapia. Così Abbas e colleghi hanno deciso di esaminare la segnalazione dell’interferone gamma nel contesto della leucemia mieloide acuta.
Applicando approcci monocellulari a campioni di midollo osseo di pazienti affetti da leucemia mieloide acuta, la loro indagine ha rivelato un microambiente con caratteristiche immunosoppressive distinte e una maggiore segnalazione dell’interferone gamma, con l’interferone gamma fornito dalle cellule T e NK. “Più interferone gamma è presente, più le cellule T sono disfunzionali“, afferma Abbas.
Dopo che ulteriori analisi hanno rivelato una forte correlazione tra il punteggio di segnalazione dell’interferone gamma e la resistenza al Venetoclax, il team ha quindi cercato di valutare direttamente l’impatto dell’interferone gamma sulla risposta cellulare al Venetoclax. La scoperta: è stato osservato un aumento significativo della resistenza al Venetoclax quando le cellule primarie della leucemia mieloide acuta sono state esposte all’interferone gamma.
Collettivamente, questi risultati suggeriscono un potenziale meccanismo attraverso il quale l’interferone gamma promuove la resistenza al trattamento.
“Le cellule LMA stanno effettivamente sfruttando l’interferone gamma presente nell’ambiente e diventando sempre più resistenti al Venetoclax“, afferma Abbas. “Pensiamo che ciò avvenga attraverso l’evasione immunitaria, il che significa che l’interferone gamma sta consentendo alle cellule LMA di sfuggire al riconoscimento immunitario”. Abbas suggerisce che i meccanismi che contribuiscono all’evasione immunitaria possono includere cambiamenti nell’espressione delle proteine di superficie sulle cellule LMA dovute all’esposizione all’interferone gamma, nonché una maggiore capacità delle cellule LMA di proliferare.
Applicazione di queste intuizioni alla prognosi e alla terapia
I ricercatori hanno inoltre sviluppato un nuovo punteggio dell’interferone gamma di 47 geni che dimostra un forte valore prognostico. Questo punteggio potrebbe potenzialmente servire come strumento prezioso per prevedere i risultati nei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta e guidare le decisioni terapeutiche.
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Attualmente, il gruppo di Abbas è concentrato sull’acquisizione di una comprensione più approfondita dei percorsi attivati nelle cellule LMA in risposta all’interferone gamma che supporta l’evasione immunitaria. Queste intuizioni sono promettenti per l’identificazione di nuovi bersagli terapeutici. “Stiamo cercando di trovare obiettivi specifici per l’interferone gamma all’interno delle cellule leucemiche”, afferma Abbas. “Questo è l’obiettivo finale della nostra ricerca“.
Fonte:Nature
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